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Construção de conjugados anticorpo-droga quimicamente definidos utilizando reagentes carbonilacrílicos

Processo: 17/13168-8
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2017
Vigência (Término): 30 de novembro de 2018
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
Pesquisador responsável:Márcio Weber Paixão
Beneficiário:Barbara Bernardim de Souza
Supervisor no Exterior: Gonçalo José Lopes Bernardes
Instituição-sede: Centro de Ciências Exatas e de Tecnologia (CCET). Universidade Federal de São Carlos (UFSCAR). São Carlos , SP, Brasil
Local de pesquisa : University of Cambridge, Inglaterra  
Vinculado à bolsa:16/18771-1 - Síntese total do pseudo-peptídeo anticâncer tubulisina: aplicação na construção de conjugados anticorpo-droga quimicamente definidos, BP.PD
Assunto(s):Síntese orgânica   Tratamento do câncer   Quimioterapia   Citotoxicidade   Citotoxinas

Resumo

O câncer é um grande desafio para o sistema de saúde mundial. Agentes quimioterápicos disponíveis em terapias tradicionais requerem administração em dosagens próximas ao máximo tolerado, provocando baixa seletividade no tratamento do tumor e causando a morte de células normais. A conjugação de uma droga citotóxica a um anticorpo (Antibody-drug Conjugate therapy - ADCs), capaz de transportar a quimioterapia e se ligar especificamente as células cancerígenas surgiu como uma alternativa valiosa. O investimento no desenvolvimento de novos ADCs quimicamente uniformes com índices terapêuticos elevados tem aumentado drasticamente nos últimos anos. Apesar dos recentes avanços em engenharia de anticorpos, muitos dos ADCs avaliados apresentam propriedades heterogêneas e instabilidades farmacocinéticas que impediram o seu desenvolvimento em fase clínica no tratamento de diversos cânceres. Somente dois ADCs são atualmente aprovados pela Food and Drug Administration (FDA), mostrando a necessidade de pesquisa no preparo de conjugados anticorpo-droga de forma precisa e homogênea. Neste projeto, propomos a construção de ADCs estáveis com propriedades químicas definidas baseados em drogas citotóxicas como a tubulisina, epoxomicina, carfilzomib e auristatin E usando um protocolo de bioconjugação recentemente descrito no grupo do Prof. Dr. Bernardes (Universidade de Cambridge-UK). As citotoxinas epoxomicina e carfilzomib foram sintetizadas no grupo do Dr. Márcio Paixão (UFSCar). (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
LINDSTEDT, PHILIP R.; APRILE, FRANCESCO A.; MATOS, MARIA J.; PERNI, MICHELE; BERTOLDO, JEAN B.; BERNARDIM, BARBARA; PETER, QUENTIN; JIMENEZ-OSES, GONZALO; KNOWLES, TUOMAS P. J.; DOBSON, CHRISTOPHER M.; CORZANA, FRANCISCO; VENDRUSCOLO, MICHELE; BERNARDES, GONCALO J. L. Enhancement of the Anti-Aggregation Activity of a Molecular Chaperone Using a Rationally Designed Post-Translational Modification. ACS CENTRAL SCIENCE, v. 5, n. 8, p. 1417-1424, AUG 28 2019. Citações Web of Science: 0.
MATOS, MARIA J.; NAVO, CLAUDIO D.; HAKALA, TUULI; FERHATI, XHENTI; GUERREIRO, ANA; HARTMANN, DAVID; BERNARDIM, BARBARA; SAAR, KADI L.; COMPANON, ISMAEL; CORZANA, FRANCISCO; KNOWLES, TUOMAS P. J.; JIMENEZ-OSES, GONZALO; BERNARDES, GONCALO J. L. Quaternization of Vinyl/Alkynyl Pyridine Enables Ultrafast Cysteine-Selective Protein Modification and Charge Modulation. ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION, v. 58, n. 20, p. 6640-6644, MAY 13 2019. Citações Web of Science: 1.
BERNARDIM, BARBARA; MATOS, MARIA J.; FERHATI, XHENTI; COMPANON, ISMAEL; GUERREIRO, ANA; AKKAPEDDI, PADMA; BURTOLOSO, ANTONIO C. B.; JIMENEZ-OSES, GONZALO; CORZANA, FRANCISCO; BERNARDES, GONCALO J. L. Efficient and irreversible antibody-cysteine bioconjugation using carbonylacrylic reagents. Nature Protocols, v. 14, n. 1, p. 86-99, JAN 2019. Citações Web of Science: 2.

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