Desenho molecular e síntese de novos inibidores de cruzain com atividade Trypanocida

• Processo: 17/17386-0
• Linha de fomento: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Vigência (Início): 01 de janeiro de 2018
• Vigência (Término): 31 de dezembro de 2018
• Área do conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
• Pesquisador responsável: Carlos Alberto Montanari
• Beneficiário: Lorenzo Cianni
• Supervisor no Exterior: Jurgen Bajorath
• Instituição-sede: Instituto de Química de São Carlos (IQSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
• Local de pesquisa : Eberhard Karls Universität Tübingen, Alemanha
• Vinculado à bolsa: 16/07946-5 - Síntese e atividade tripanossomicida de potenciais inibidores covalentes reversíveis da enzima cruzaína, BP.DD
• Assunto(s): Trypanosoma cruzi Química médica Doença de Chagas Tripanossomicidas

Resumo

A cruzaina é um alvo estabelecido para a identificação de novos agentes tripanocidas, mas quão boas são as correlações in vitro / in vivo para compostos ativos? Este projeto visa o desenvolvimento de modelos computacionais para a predição das propriedades de inibidores de cruzaina que são assassinos de Trypanosoma cruzi. Analisaremos sistematicamente as relações estrutura-atividade (SARs), visualizamos SARs, exploramos a similaridade molecular e prevemos novos compostos ativos. Os conjuntos de dados compreenderão os inibidores da cruzina ChEMBL e uma seleção de agentes tripanocidas que agem matando as formas infecciosas de T. cruzi Tulahuen, CL-Brener e Y. Vamos calibrar uma série de inibidores de cruzainha com assassinos de T. cruzi para identificar propriedades comuns Que caracterizam a semelhança de drogas representada em muitos inibidores de cruzainos estabelecidos. Em seguida, tentaremos correlacionar isso com a evidência de que muitos inibidores de cruzaina de alta afinidade não são agentes tripanocidas contra T. cruzi. A modelagem computacional conduzirá à síntese de novos agentes tripanocidas projetados com base neste trabalho - isto é, compostos com uma ação impressa sobre a cruzaina que pode matar T. cruzi. Também tentaremos alcançar a seletividade desses inibidores em relação a outras proteases de cisteína, como a catepsina L.