Desenho molecular e síntese de novos inibidores de cruzaína com atividade tripanocida

• Processo: 17/17386-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2018
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2018
• Área de conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
• Pesquisador responsável: Carlos Alberto Montanari
• Beneficiário: Lorenzo Cianni
• Supervisor: Jurgen Bajorath
• Instituição Sede: Instituto de Química de São Carlos (IQSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Eberhard Karls Universität Tübingen, Alemanha
• Vinculado à bolsa: 16/07946-5 - Síntese e atividade tripanossomicida de potenciais inibidores covalentes reversíveis da enzima cruzaína, BP.DD
• Assunto(s): Química médica Tripanossomicidas Doença de Chagas Trypanosoma cruzi
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cathepsin L | Chagas Disease | cruzain | cysteine proteases | Trypanocidal agents | Trypanosoma cruzi | Química Medicinal

Resumo

A cruzaína é um alvo estabelecido para a identificação de novos agentes tripanocidas, mas quão boas são as correlações in vitro/in vivo para compostos ativos? Este projeto visa o desenvolvimento de modelos computacionais para a predição das propriedades de inibidores de cruzaína que são assassinos de Trypanosoma cruzi. Analisaremos sistematicamente as relações estrutura-atividade (SARs), visualizamos SARs, exploramos a similaridade molecular e prevemos novos compostos ativos. Os conjuntos de dados compreenderão os inibidores da cruzina ChEMBL e uma seleção de agentes tripanocidas que agem matando as formas infecciosas de T. cruzi Tulahuen, CL-Brener e Y. Vamos calibrar uma série de inibidores de cruzaína com assassinos de T. cruzi para identificar propriedades comuns Que caracterizam a semelhança de drogas representada em muitos inibidores de cruzaínos estabelecidos. Em seguida, tentaremos correlacionar isso com a evidência de que muitos inibidores de cruzaína de alta afinidade não são agentes tripanocidas contra T. cruzi. A modelagem computacional conduzirá à síntese de novos agentes tripanocidas projetados com base neste trabalho - isto é, compostos com uma ação impressa sobre a cruzaína que pode matar T. cruzi. Também tentaremos alcançar a seletividade desses inibidores em relação a outras proteases de cisteína, como a catepsina L. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

CIANNI, LORENZO; LEMKE, CARINA; GILBERG, ERIK; FELDMANN, CHRISTIAN; ROSINI, FABIANA; ROCHO, FERNANDA DOS REIS; RIBEIRO, JEAN F. R.; TEZUKA, DAIANE Y.; LOPES, CARLA D.; DE ALBUQUERQUE, SERGIO; et al. Mapping the S1 and S1' subsites of cysteine proteases with new dipeptidyl nitrile inhibitors as trypanocidal agents. PLoS Neglected Tropical Diseases, v. 14, n. 3, MAR 2020. (13/18009-4, 17/17386-0, 16/07946-5)