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Aplicação de RMN para o estudo do mecanismo de polimerização de FtsZ e sua inibição por moduladores naturais e moléculas sintéticas

Processo: 17/17692-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2017
Vigência (Término): 30 de junho de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Pesquisador responsável:Frederico José Gueiros Filho
Beneficiário:Luciana Elena de Souza Fraga Machado
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Biologia estrutural   Ressonância magnética nuclear   Inibidores

Resumo

O processo de divisão celular - citocinese - em bactérias, ocorre por fissão binária através de uma maquinaria molecular chamada de divisomo, um complexo composto por proteínas que funcionam coordenadamente levando à formação do septo de divisão. Dentre estas proteínas, a FtsZ, uma GTPase citoplasmática, é uma proteína chave no processo de citocinese. A FtsZ se polimeriza formando o anel Z, que dá início à divisão. FtsZ é uma homóloga bacteriana das tubulinas, sendo universalmente conservada em bactérias. Sua estrutura terciária se assemelha a da tubulina, apresentando dois domínios globulares separados por uma longa hélice central. O domínio N-terminal compreende o sítio de ligação ao nucleotídeo, porém a atividade GTPásica só ocorre quando a proteína se encontra na forma polimérica. FtsZ forma polímeros dinâmicos, nos quais a ligação do GTP promove a associação longitudinal dos monômeros formando protofilamentos, e a hidrólise dele leva à despolimerização. Diversas proteínas do divisomo atuam como moduladoras da FtsZ, seja auxiliando o polímero a se organizar para a formação do anel Z, ou impedindo sua polimerização. Estes moduladores têm papel fundamental no controle espaço-temporal da divisão bacteriana, mas o mecanismo de atuação de diversos deles ainda não é bem compreendido em termos estruturais. Dado seu papel essencial na divisão celular, sua conservação em procariotos, além de estar evolutivamente distante da tubulina, a FtsZ é apontada como um bom alvo para novos antibióticos capazes de combater seletivamente infecções bacterianas. Dessa forma, a FtsZ é o foco desse projeto, onde buscamos, utilizando uma abordagem estrutural baseada em experimentos de RMN, caracterizar as mudanças conformacionais associadas com a sua polimerização, além de mapear a interação com moduladores negativos protéicos e sintéticos e, padronizar um ensaio mais poderoso e específico que os anteriormente realizados para triagem de compostos buscando novos inibidores da divisão celular.

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