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Estudo dos mecanismos moleculares associados à modulação da patogênese do HIV mediada por vesículas extracelulares

Processo: 17/18477-9
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2017
Vigência (Término): 31 de julho de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Luis Lamberti Pinto da Silva
Beneficiário:Mara Elisama da Silva Januário
Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Transporte proteico   Produtos do gene nef   Vesículas extracelulares   Etiologia   HIV   Antígenos CD4   Endocitose   Exocitose
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Alix | Endocitose | EVs | Exocitose | Hiv | nef | Tráfego Intracelular de Proteínas

Resumo

As células secretam ativamente vesículas extracelulares (EVs) que participam de diferentes processos biológicos nas células aceptoras. Uma das funções recentemente descritas para EVs é sua participação na modulação da patogênese de diferentes vírus. Especificamente no caso do HIV, sabe-se que EVs possuem um papel dualista no processo de infecção. EVs podem mediar a comunicação intercelular e ativar a montagem de respostas antivirais entre diferentes células de forma independente de infecção da célula aceptora. Por outro lado, as EVs podem carregar proteínas virais que inibem a atividade imunológica e auxiliam a virulência. A proteína acessória Nef do HIV promove um aumento na liberação de EVs e foi observado que Nef tem a capacidade de promover sua própria exportação em EVs, por um mecanismo ainda não conhecido, afetando diretamente as células aceptoras e não infectadas pelo vírus. Nosso grupo de pesquisa demonstrou que Nef possui a habilidade de modular os níveis do receptor de entrada do vírus em EVs, o receptor CD4. Experimentos adicionais nos permitiram concluir que a presença de CD4 nas EVs presentes durante a infecção tem um papel inibitório na infectividade do HIV, mas o mecanismo que leva a inibição da infectividade mediada por EVs CD4+ não foi determinado. Estes dados também levantam a questão de quais outras proteínas do hospedeiro, com potencial atividade antiviral, tem a sua presença em EVs reduzida por Nef. Outro conjunto de dados obtidos pelo nosso grupo de pesquisa também auxiliam a entender o mecanismo molecular utilizado por Nef para promover sua própria exportação em EVs. Foi observado que o silenciamento da expressão da proteína Alix reduz a exportação de Nef em EVs. É importante destacar que diversos trabalhos demonstraram que Nef interage fisicamente com Alix e que Alix participa da seleção de cargas para EVs, sugerindo que esta interação medeie a exportação de Nef em EVs. Desta forma, o presente projeto de pesquisa visa entender a importância de Alix para a liberação de Nef em EVs, identificar novas proteínas que tem seus níveis modulados em EVs de forma dependente de Nef e caracterizar o papel de CD4 presente em EVs na inibição da infectividade do HIV. Espera-se assim entender como as EVs modulam a patogênese do HIV, especificamente o papel de Nef neste processo. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
JANUARIO, YUNAN C.; EDEN, JESSICA; DE OLIVEIRA, LUAN S.; DE PACE, RAFFAELLA; TAVARES, LUCAS A.; DA SILVA-JANUARIO, MARA E.; APOLLONI, VINICIUS B.; WILBY, ELISE L.; ALTMEYER, RANDOLF; BURGOS, PATRICIA, V; et al. Clathrin adaptor AP-1-mediated Golgi export of amyloid precursor protein is crucial for the production of neurotoxic amyloid fragments. Journal of Biological Chemistry, v. 298, n. 8, p. 19-pg., . (19/08461-3, 17/18477-9, 21/01182-1, 17/12022-0, 18/00297-7, 20/08831-2)
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
JANUÁRIO, Mara Elisama da Silva. HIV-1 Nef modula o conteúdo proteico de vesículas extracelulares de células T com a depleção de proteínas antivirais IFITMs. 2022. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC) Ribeirão Preto.

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