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Agonistas tendenciosos para a via da proteína GQ em subtipos de adrenoceptores ±_1 para o tratamento da Vasoplegia na Sepse

Processo: 17/18264-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2017
Vigência (Término): 31 de outubro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Pesquisador responsável:Fernando de Queiroz Cunha
Beneficiário:Vanessa de Fátima Borges
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/08216-2 - CPDI - Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias, AP.CEPID
Assunto(s):Vasoplegia   Receptores adrenérgicos

Resumo

A sepse é uma síndrome complexa desencadeada por uma resposta inflamatória sistêmica de origem infecciosa e é caracterizada por um conjunto de eventos hemodinâmicos, celulares e metabólicos, como: febre ou hipotermia, frequência cardíaca alterada, leucocitose ou leucopenia, acidose lática e perda do tônus vascular (vasoplegia) levando a hipotensão e a hipoperfusão de tecidos/órgãos (Dellinger et al., 2013; Duan et al., 2015). Em certas situações, a severa hipotensão decorrente da sepse é refratária a reanimação volêmica, levando a falência de órgãos vitais e ao choque séptico (Gamcrlidze et al., 2015; Geloen et al., 2015). O tratamento para esta condição é baseado na administração de vasopressores, sendo a noradrenalina um dos principais agentes utilizados (Geloen et al., 2015). A noradrenalina, uma catecolamina, exerce seus efeitos vasopressores por meio da ativação de adrenoceptores a1 presentes na musculatura lisa de vasos (Bangash et al., 2012). Os adrenoceptores a1 são divididos em três subtipos (a1A, a1B e a1D) e classicamente acoplam-se à proteína Gq/11, a qual produz em última instância a mobilização de cálcio intracelular (Ca2+i) e a ativação da proteína quinase C (PKC) que são capazes de induzir a contração da musculatura lisa vascular (Amberg & Navedo, 2013). Evidências clínicas têm demonstrado no choque séptico severa hiporresponsividade vascular a despeito dos elevados níveis plasmáticos de catecolaminas endógenas e/ou exógenas, o que reduz a eficácia do tratamento e aumenta a taxa de mortalidade dos pacientes (Levy et al., 2010; Geloen et al., 2015). O exato mecanismo responsável à hiporresponsividade catecolaminérgica na sepse ainda não está completamente elucidada, mas acredita-se que a dessensibilização dos adrenoceptores a1 tem um papel na falta de efeitos vasopressores das catecolaminas no choque séptico (Ghosh & Liu, 1983; Hwang et al., 1994; Geloen et al., 2015). A dessensibilização dos adrenoceptores a1 é um processo que pode ser independente de proteína G e com envolvimento da via de sinalização de b-arrestinas, as quais induzem a internalização dos receptores (Stanasila et al., 2008; Akinaga et al., 2013; Pupo et al., 2016). Neste contexto, evidências recentes têm demonstrado que certos ligantes de receptores acoplados à proteína G podem ativar preferencialmente uma via de sinalização em detrimento de outra (agonismo tendencioso), com importantes consequências na prática clínica (Rajagopal et al., 2010; Kenakin & Christopoulos, 2013). Desta forma, este trabalho tem como objetivo avaliar in vitro e in vivo o agonismo tendencioso de uma série de ligantes dos adrenoceptores a1, identificando compostos que tenham preferência pela via da Proteína Gq/11 (mobilização de Ca2+i) em comparação com a via das b-arrestinas (internalização de receptores/dessensibilização). Os resultados deste estudo, apontarão novos compostos que poderão ser utilizados de maneira eficaz no tratamento da vasoplegia na sepse, aumentando o sucesso da terapia e a sobrevida dos pacientes.