Interação de lectinas de Toxoplasma gondii com receptores do tipo Toll de células natural killer

• Processo: 17/17289-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2017
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2018
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunoquímica
• Pesquisador responsável: Maria Cristina Roque Antunes Barreira
• Beneficiário: Irislene Simões Brigo
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/04088-0 - Lectinas de patógenos, AP.TEM
• Assunto(s): Toxoplasma gondii Lectinas Células matadoras naturais Receptores toll-like Resposta imune
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: células NK | Lectina | toll like receptor | Toxoplasma gondii | Glicobiologia

Resumo

A toxoplasmose causada pelo protozoário Toxoplasma gondii (T. gondii), membro coccídeo do filo Apicomplexa infecta aproximadamente um terço da população humana mundial. Em regiões endêmicas, com destaque para o Brasil, cerca de 50 a 80% da população já foi exposta à infecção por T. gondii ao menos uma vez, sendo que casos de múltiplas exposições a diferentes cepas são comuns. Toxoplasma gondii infecta as células do hospedeiro de maneira ativa, a partir de um processo que envolve necessariamente a liberação de lectinas, denominadas proteínas de micronema (TgMICs), provenientes de organelas intracelulares. TgMIC1, TgMIC4 e TgMIC6 formam um complexo na superfície de T. gondii, que permite a adesão do parasito à célula hospedeira, via reconhecimento de carboidratos, uma vez que TgMIC1 liga-se à ácido siálico terminal e TgMIC4 à galactose terminal. A presença de glicanos associados a receptores do tipo Toll motivou a hipótese de que eles correspondessem a alvos de reconhecimento pelos domínios de reconhecimento de carboidratos (CRD) de proteínas de micronema de T. gondii. Essa hipótese se confirmou através de estudos recentes, nos quais formas recombinantes de TgMIC1 e TgMIC4 foram utilizadas para estimular células HEK293 transfectadas com TLR4 ou TLR2; constatou-se que TgMIC1 e TgMIC4 ativam TLR4 e TLR2, em presença ou ausência de co-receptores e moléculas acessórias. Adicionalmente, macrófagos derivados de medula óssea de camundongos, estimulados com TgMIC1 e TgMIC4, mostraram-se capazes de produzir elevados níveis da citocina IL-12, produção esta dependente de TLR2 e TLR4, sendo mais profundamente afetada na ausência de TLR4. A produção de IL-12 é crítica durante a infecção por T. gondii, porque esta citocina induz células T e natural killer (NK) a produzir IFN-³, que desempenha um papel crucial na protecção do hospedeiro. Células NK são uma fonte importante de IFN-³, embora o mecanismo pelo qual elas são ativadas durante a infecção por T.gondii seja desconhecido. Estudos demonstram que as células NK codificam membros da família de receptores Toll-like, tais como, TLR1, TLR2, TLR3, TLR4 e TLR6. Sendo assim, é válido supor que proteínas de micronemas 1 e 4 interajam, através de atividade lectínica, com receptores Toll na superfície de células NK, levando a sua ativação e produção de IFN-g. Também é possível que a resposta de células NK seja influenciada por sinais sinérgicos gerados por outras células de imunidade inata, tais como macrófagos e células dendríticas, quando previamente ativadas com TgMICs. Neste projeto essas hipóteses serão investigadas com rigor. A expectativa é de que esses esforços resultem em melhor compreensão do processo de infecção parasitária e da resposta imune gerada por antígenos de T. gondii. (AU)