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A ação de fármacos canabinóides na discinesia induzida por L-DOPA: análise da neuroinflamação e liberação de glutamato em células gliais

Processo: 17/14207-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2017
Vigência (Término): 22 de outubro de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
Pesquisador responsável:Elaine Aparecida Del Bel Belluz Guimarães
Beneficiário:Maurício dos Santos Pereira
Instituição-sede: Faculdade de Odontologia de Ribeirão Preto (FORP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/25029-4 - Estudo da contribuição do processo inflamatório na discinesia induzida por L-DOPA na Doença de Parkinson, AP.TEM
Bolsa(s) vinculada(s):18/03482-0 - A ação de fármacos canabinóides no processo de neuroinflamação dependente de glia: um link com a discinesia induzida por L-DOPA, BE.EP.PD
Assunto(s):Levodopa   Glutamatos   Doenças neurodegenerativas   Doença de Parkinson   Neuroinflamação

Resumo

A perda dos neurônios dopaminérgicos (DA) na doença de Parkinson (PD) é acompanhada por reações persistentes do tipo neuroinflamatória mediadas por astrócitos e células microgliais. Este processo, que ainda não está completamente caracterizado, provavelmente perpetua e amplifica a progressão deste transtorno. O precursor de DA, L-DOPA, continua a ser o tratamento mais eficiente para os sintomas motores da DP, pelo menos nas fases inicial e média do transtorno. No entanto, o tratamento crônico com L-DOPA induz complicações não motoras e motoras, incluindo a discinesia induzida por L-DOPA (LID). Nossa hipótese é de que mecanismos inflamatórios também estão envolvidos na LID. Esta é baseada no ambiente pró-inflamatório produzido no estriado pelos níveis excessivos de glutamato e DA liberados no estriado pelo córtex e após a administração de L-DOPA, respectivamente. Apesar da grande quantidade de estudos que propõem novas abordagens para o tratamento da LID, a eficácia de novos tratamentos farmacológicos é limitada. Estudos anteriores demonstraram que drogas relacionadas ao sistema endocanabinóide podem atenuar a discinesia que se desenvolve após a terapia de reposição dopaminérgica crônica. Dados recentes do grupo apontam que o tratamento com canabidiol, o principal composto não psicomimético da Cannabis sativa, juntamente ao antagonista do receptor TRPV-1 capsazepina reduz a LID através da diminuição de fatores inflamatórios, como a enzima ciclooxigenase-2 e o gene de resposta imediata NF-™B. Entretanto, o envolvimento de células gliais na LID, sua participação sobre o desbalanço glutamatérgico existente nesta patologia e, principalmente, o efeito de fármacos canabinóides sobre elas ainda é incipiente. Com base nisso, o projeto proposto tem três objetivos principais: (i) investigar se os compostos miméticos F101 (análogo sintético do canabidiol) e HU-910 (análogo sintético de agonistas CB2) são capazes de reduzir a LID. Como a LID pode ser também implicação do aumento indevido de glutamato no estriado (que pode levar à neuroinflamação) analisaremos também o efeito do inibidor de transportador de glutamato microglial sulfasalazina; (ii) analisar in vitro, em cultura de astrócitos e microglia, se o tratamento com L-DOPA/DA ou glutamato gera um processo inflamatório, comparando-os a um agente inflamatório clássico, LPS; (iii) investigar se os compostos F101 e HU910 alteram a produção de citocinas e glutamato em astrócitos e microglia em cultura, utilizando como controle a sulfasalazina. Para isso, utilizaremos um modelo de discinesia induzida por L-DOPA em camundongos previamente desenvolvido e bem caracterizado pela equipe brasileira e sistemas in vitro de células gliais recentemente desenvolvidas através da colaboração com uma equipe francesa para utilizar como modelo de reações neuroinflamatórias relevantes para a discinesia.