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A ação de fármacos canabinóides na discinesia induzida por l-dopa: análise da neuroinflamação e liberação de glutamato em células gliais

Processo: 17/14207-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2017
Vigência (Término): 22 de outubro de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
Pesquisador responsável:Elaine Aparecida Del Bel Belluz Guimarães
Beneficiário:Maurício dos Santos Pereira
Instituição-sede: Faculdade de Odontologia de Ribeirão Preto (FORP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:17/24304-0 - Novas perspectivas no emprego de fármacos que modificam neurotransmissores atípicos no tratamento de transtornos neuropsiquiátricos, AP.TEM
Bolsa(s) vinculada(s):18/03482-0 - A ação de fármacos canabinóides no processo de neuroinflamação dependente de glia: um link com a discinesia induzida por l-dopa, BE.EP.PD
Assunto(s):Levodopa   Glutamatos   Doenças neurodegenerativas   Doença de Parkinson   Neuroinflamação

Resumo

A perda dos neurônios dopaminérgicos (DA) na doença de Parkinson (PD) é acompanhada por reações persistentes do tipo neuroinflamatória mediadas por astrócitos e células microgliais. Este processo, que ainda não está completamente caracterizado, provavelmente perpetua e amplifica a progressão deste transtorno. O precursor de DA, L-DOPA, continua a ser o tratamento mais eficiente para os sintomas motores da DP, pelo menos nas fases inicial e média do transtorno. No entanto, o tratamento crônico com L-DOPA induz complicações não motoras e motoras, incluindo a discinesia induzida por L-DOPA (LID). Nossa hipótese é de que mecanismos inflamatórios também estão envolvidos na LID. Esta é baseada no ambiente pró-inflamatório produzido no estriado pelos níveis excessivos de glutamato e DA liberados no estriado pelo córtex e após a administração de L-DOPA, respectivamente. Apesar da grande quantidade de estudos que propõem novas abordagens para o tratamento da LID, a eficácia de novos tratamentos farmacológicos é limitada. Estudos anteriores demonstraram que drogas relacionadas ao sistema endocanabinóide podem atenuar a discinesia que se desenvolve após a terapia de reposição dopaminérgica crônica. Dados recentes do grupo apontam que o tratamento com canabidiol, o principal composto não psicomimético da Cannabis sativa, juntamente ao antagonista do receptor TRPV-1 capsazepina reduz a LID através da diminuição de fatores inflamatórios, como a enzima ciclooxigenase-2 e o gene de resposta imediata NF-™B. Entretanto, o envolvimento de células gliais na LID, sua participação sobre o desbalanço glutamatérgico existente nesta patologia e, principalmente, o efeito de fármacos canabinóides sobre elas ainda é incipiente. Com base nisso, o projeto proposto tem três objetivos principais: (i) investigar se os compostos miméticos F101 (análogo sintético do canabidiol) e HU-910 (análogo sintético de agonistas CB2) são capazes de reduzir a LID. Como a LID pode ser também implicação do aumento indevido de glutamato no estriado (que pode levar à neuroinflamação) analisaremos também o efeito do inibidor de transportador de glutamato microglial sulfasalazina; (ii) analisar in vitro, em cultura de astrócitos e microglia, se o tratamento com L-DOPA/DA ou glutamato gera um processo inflamatório, comparando-os a um agente inflamatório clássico, LPS; (iii) investigar se os compostos F101 e HU910 alteram a produção de citocinas e glutamato em astrócitos e microglia em cultura, utilizando como controle a sulfasalazina. Para isso, utilizaremos um modelo de discinesia induzida por L-DOPA em camundongos previamente desenvolvido e bem caracterizado pela equipe brasileira e sistemas in vitro de células gliais recentemente desenvolvidas através da colaboração com uma equipe francesa para utilizar como modelo de reações neuroinflamatórias relevantes para a discinesia.

Publicações científicas (4)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DOS SANTOS PEREIRA, MAURICIO; ABREU, GABRIEL HENRIQUE DIAS; ROCCA, JEREMY; HAMADAT, SABAH; RAISMAN-VOZARI, RITA; MICHEL, PATRICK PIERRE; DEL BEL, ELAINE. Contributive Role of TNF-alpha to L-DOPA-Induced Dyskinesia in a Unilateral 6-OHDA Lesion Model of Parkinson's Disease. FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, v. 11, JAN 11 2021. Citações Web of Science: 0.
GONZALEZ-LIZARRAGA, FLORENCIA L.; PLOPER, DIEGO; AVILA, CESAR L.; SOCIAS, SERGIO B.; DOS-SANTOS-PEREIRA, MAURICIO; MACHIN, BELEN; DEL-BEL, ELAINE; MICHEL, PATRICK PIERRE; PIETRASANTA, I, LIA; RAISMAN-VOZARI, RITA; CHEHIN, ROSANA. CMT-3 targets different alpha-synuclein aggregates mitigating their toxic and inflammogenic effects. SCIENTIFIC REPORTS, v. 10, n. 1 NOV 20 2020. Citações Web of Science: 0.
DOS-SANTOS-PEREIRA, MAURICIO; GUIMARAES, FRANSCISCO S.; DEL-BEL, ELAINE; RAISMAN-VOZARI, RITA; MICHEL, PATRICK P. Cannabidiol prevents LPS-induced microglial inflammation by inhibiting ROS/NF-kappa B-dependent signaling and glucose consumption. Glia, v. 68, n. 3, p. 561-573, MAR 2020. Citações Web of Science: 0.
FERREIRA JUNIOR, NILSON CARLOS; DOS-SANTOS-PEREIRA, MAURICIO; GUIMARAES, FRANCISCO SILVEIRA; DEL BEL, ELAINE. Cannabidiol and Cannabinoid Compounds as Potential Strategies for Treating Parkinson's Disease and l-DOPA-Induced Dyskinesia. NEUROTOXICITY RESEARCH, OCT 2019. Citações Web of Science: 0.

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