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Interações neuroimunes no desenvolvimento da "cicatriz imunológica" após infecção intestinal aguda

Processo: 17/14209-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2017
Vigência (Término): 26 de abril de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Denise Morais da Fonseca
Beneficiário:Marcela Davoli Ferreira
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:15/25364-0 - Cicatriz imunológica pós-infecção intestinal aguda e desenvolvimento de desordens metabólicas: estudo das interações entre a microbiota e sistema imunológico do mesentério, AP.JP
Assunto(s):Sistema linfático   Microbioma gastrointestinal   Mesentério

Resumo

A mucosa intestinal está em estreito contato com comunidades microbianas amplamente benéficas presentes no lúmen que asseguram uma digestão eficiente, degradação de xenobióticos e proteção contra agentes patogênicos. Para estabelecer barreiras anatômicas e funcionais eficazes contra diferentes microrganismos, incluindo as próprias bactérias comensais, a mucosa intestinal e o tecido linfóide associado abrangem redes celulares de complexidade incomparável, incluindo sistemas neurais e imunológicos que monitoram e respondem a desafios potencialmente deletérios. Estudos recentes demonstram a importância das interações moleculares entre microbiota, neurônios do sistema nervoso entérico (SNE) e células do sistema imune que compõem a mucosa na manutenção da homeostase intestinal. Sendo assim, é possível que eventos que levem à perda de compartimentalização da microbiota intestinal ou à alteração da sua composição provoquem mudanças drásticas nas interações neuroimunes locais, culminando no desenvolvimento de quadros de enteropatias. Recentemente nosso grupo demonstrou que um único episódio de infecção oral por Yersinia pseudotuberculosis pode levar à perda de compartimentalização da microbiota, afetando de maneira irreversível a homeostase da mucosa intestinal e induzindo o remodelamento do mesentério e a perpetuação da inflamação local (cicatriz imunológica) mesmo após a eliminação total da bactéria. Embora essas alterações no trato gastrointestinal sejam complicações comuns após infecções agudas e possam persistir por anos após a eliminação do patógeno, os mecanismos que impedem o reestabelecimento da homeostase local em casos específicos de infecção ainda não foram desvendados. Nós hipotetizamos que a infecção oral por Y. pseudotuberculosis possa induzir alterações estruturais e funcionais do sistema nervoso associado ao trato gastrointestinal, alterando os níveis de diferentes mediadores neurais, que seriam essenciais para a restauração da homeostase ou para a indução/manutenção da inflamação crônica mesentérica. Por isso, no presente projeto, propomos estudar os danos/modificações gerados no sistema nervoso mesentérico após um episódio infeccioso e determinar de que modo essas alterações poderiam participar do processo de perpetuação da resposta inflamatória. Além disso, sabendo que indivíduos com doenças inflamatórias intestinais crônicas de diferentes etiologias são mais propensos ao desenvolvimento de câncer de cólon, nós ainda pretendemos investigar se um único quadro de infecção aguda intestinal seria capaz de aumentar a predisposição ao desenvolvimento dessa doença e se a modulação de vias neurais locais específicas reduz/agrava o desenvolvimento de tumores no intestino, em modelo murino. Ainda neste contexto, como perspectiva futura de desdobramento deste projeto, estamos estabelecendo uma rede de colaboradores no Centro Internacional de Pesquisa (CIPE), vinculado ao Hospital A.C. Camargo, para que tenhamos acesso a amostras de mesentério e sangue de paciente para testar biomarcadores do remodelamento mesentérico e cicatriz imunológica. Nós acreditamos que esse estudo contribuirá para o melhor entendimento de como infecções prévias interferem permanentemente na quebra da homeostase da resposta imune e no consequente desenvolvimento de doenças crônicas, como o câncer, permitindo assim o desenvolvimento de novas estratégias de intervenção e profilaxia dessas doenças.