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Estudo das relações entre as vias TGF-beta e Wnt/beta-catenina em tumores adrenocorticais

Processo: 17/20393-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2017
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2018
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil
Pesquisador responsável:Carlos Alberto Scrideli
Beneficiário:Régia Caroline Peixoto Lira
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/20341-0 - Interação entre alvos terapêuticos emergentes e vias de desenvolvimento associadas à tumorigênese: ênfase em neoplasias da criança e do adolescente, AP.TEM
Assunto(s):Fator de crescimento transformador beta   Proteínas Wnt   beta Catenina

Resumo

Os tumores adrenocorticais (TAC) malignos são neoplasias raras com expressiva incidência em crianças no Sul e Sudeste do Brasil. Estadios avançados destes tumores determinam comportamento agressivo e prognóstico desfavorável. Apesar de décadas de estudos, a biologia molecular dos TAC ainda é um desafio, pois alterações bem estabelecidas como a ativação da via Wnt/²-catenina ainda não determinam mudanças na prática terapêutica. Estudos sobre a biologia molecular do câncer têm sugerido a participação de mais de uma via de sinalização no processo de formação e evolução tumoral. Sabe-se que as vias TGF-² e Wnt/²-catenina interagem durante diferentes fases da vida, mas principalmente nos estágios iniciais do desenvolvimento embrionário. Interações entre componentes destas vias, tanto no citoplasma quanto no núcleo da célula, podem promover efeitos sinérgicos ou antagônicos (Guo & Wang 2009). Em células tronco mesenquimais humanas, o estímulo com TGF-² pode estimular a proliferação celular e inibir a diferenciação, além de induz co-translocação da Smad3 e da ²-catenina para o núcleo, regulando a transcrição de genes diferentes daqueles identificados como alvos´especificos de cada uma das vias TGF-² ou Wnt/²-catenina (Jian et al. 2006). Interações entre TGF-² e Wnt/²-catenina têm sido investigadas em diferentes contextos patológicos, como alopecia androgenética, proliferação de células musculares lisas vasculares na aterosclerose, alterações patológicas associadas com glaucoma e na progressão de tumor colorretal (Peng et al. 2015; Lu et al 2016; DiRenzo et al. 2016; Webber et al. 2016). No contexto dos tumores adrenocorticais, a via Wnt/²-catenina contribui para sobrevivência celular, enquanto a via TGF-² pode atuar de forma pró- ou anti-tumoral. Parviainen et al. (2013) observaram correlação positiva entre a Smad3 e os co-receptores Lrp5 e Lrp6 em amostras de tumor adrenocortical, sendo que a expressão de Smad3 apresentou correlação inversa com o escore de Weiss, indicando que seu acúmulo, assim como a expressão de Lrp5 e Lrp6, está associado com tumores menos agressivos. Por outro lado, a inibição de Smad3 em modelo animal de tumor adrenocortical mostrou reduzir a progressão tumoral (Looyenga & Hammer 2007). Desta forma, o presente estudo tem como objetivo estudar as interações entre as vias TGF-² e Wnt/²-catenina e possíveis associações com agressividade dos TAC. A comprovação da existência de funções interdependentes entre as duas vias no carcinoma adrenocortical, além de contribuir para um melhor entendimento da biologia destes tumores, poderá fornece novos dados para o desenvolvimento de terapias mais eficazes.