Avaliação toxicogenética e estudo dos mecanismos de resposta antiproliferativa de metalofármacos de rutênio contendo bioligantes naftoquinônicos em modelos celulares tumorais convencionais e em 3D

• Processo: 16/22429-7
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Vigência (Início): 01 de janeiro de 2018
• Vigência (Término): 31 de dezembro de 2019
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia - Análise Toxicológica
• Pesquisador responsável: Fernando Rogério Pavan
• Beneficiário: Rone Aparecido de Grandis
• Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Assunto(s): Toxicogenética Metalofármacos Rutênio Células tumorais Morte celular Espécies de oxigênio reativas Expressão gênica Cultura celular em 3D Genotoxicidade

Resumo

Recentemente, complexos de rutênio têm ocupado lugar de destaque na busca por novas terapias anticâncer em razão de sua potencialidade de ação, seletividade em tecido tumoral e toxicidade inferior aos complexos de platina, atualmente utilizados na clínica. A diversidade de seus ligantes é fundamental para que estes metalofármacos atinjam múltiplos alvos biológicos e assim, superem as limitações das terapias existentes. Uma abordagem para moléculas multialvo é a combinação de ligantes bioativos com propriedades antitumorais comprovadas, como os derivados de naftoquinonas naturais. Baseados nisto este estudo propõe a avaliação e caracterização das propriedades toxicogenéticas e antitumorais de oito novos complexos de rutênio contendo os bioligantes lapachol e lausona. Uma triagem inicial será realizada por meio da viabilidade celular em células tumorais de próstata, pulmão, mama, intestino e fígado. Os complexos que apresentarem atividades promissoras serão avaliados quanto à capacidade de interação com o DNA, por meio de testes físico-químicos e pela avaliação da genotoxicidade in vitro em modelos de cultivo convencionais e em três-dimensões (3D). Os possíveis mecanismos pelos quais estes complexos induzem morte celular serão avaliados por apoptose e necrose, pela geração de Espécies Reativas de Oxigênio (EROs) e pela expressão de genes envolvidos nas principais vias de proliferação celular, alterações epigenéticas e de metabolismo de fármacos. Ao final do trabalho, espera-se que os dados obtidos permitam verificar se há alguma correlação entre estrutura e atividade, em vista de elucidar os possíveis mecanismos de ação destes complexos. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

DE GRANDIS, RONE APARECIDO; DA SILVA DOS SANTOS, PATRICK WELLINGTON; DE OLIVEIRA, KATIA MARA; TOMAZELA MACHADO, ANA RITA; AISSA, ALEXANDRE FERRO; BATISTA, ALZIR AZEVEDO; GREGGI ANTUNES, LUSANIA MARIA; PAVAN, FERNANDO ROGERIO. Novel lawsone-containing ruthenium(II) complexes: Synthesis, characterization and anticancer activity on 2D and 3D spheroid models of prostate cancer cells. BIOORGANIC CHEMISTRY, v. 85, p. 455-468, APR 2019. Citações Web of Science: 1.

DE CAMARGO, MARIANA S.; DE GRANDIS, RONE A.; DA SILVA, MONIZE M.; DA SILVA, PATRICIA B.; SANTONI, MARIANA M.; EISMANN, CARLOS E.; MENEGARIO, AMAURI A.; COMINETTI, MARCIA R.; ZANELLI, CLESLEI F.; PAVAN, FERNANDO R.; BATISTA, ALZIR A. Determination of in vitro absorption in Caco-2 monolayers of anticancer Ru(II)-based complexes acting as dual human topoisomerase and PARP inhibitors. BIOMETALS, v. 32, n. 1, p. 89-100, FEB 2019. Citações Web of Science: 3.