Avaliação toxicogenética e estudo dos mecanismos de resposta antiproliferativa de metalofármacos de rutênio contendo bioligantes naftoquinônicos em modelos celulares tumorais convencionais e em 3D

• Processo: 16/22429-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Vigência (Início): 01 de janeiro de 2018
• Vigência (Término): 31 de dezembro de 2019
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia - Análise Toxicológica
• Pesquisador responsável: Fernando Rogério Pavan
• Beneficiário: Rone Aparecido de Grandis
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Assunto(s): Toxicogenética Metalofármacos Rutênio Células tumorais Morte celular Espécies de oxigênio reativas Expressão gênica Cultura celular em 3D Genotoxicidade
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | cultura celular em 3D | expressão gênica | Genotoxicidade | in vitro | morte celular | Toxicogenética

Resumo

Recentemente, complexos de rutênio têm ocupado lugar de destaque na busca por novas terapias anticâncer em razão de sua potencialidade de ação, seletividade em tecido tumoral e toxicidade inferior aos complexos de platina, atualmente utilizados na clínica. A diversidade de seus ligantes é fundamental para que estes metalofármacos atinjam múltiplos alvos biológicos e assim, superem as limitações das terapias existentes. Uma abordagem para moléculas multialvo é a combinação de ligantes bioativos com propriedades antitumorais comprovadas, como os derivados de naftoquinonas naturais. Baseados nisto este estudo propõe a avaliação e caracterização das propriedades toxicogenéticas e antitumorais de oito novos complexos de rutênio contendo os bioligantes lapachol e lausona. Uma triagem inicial será realizada por meio da viabilidade celular em células tumorais de próstata, pulmão, mama, intestino e fígado. Os complexos que apresentarem atividades promissoras serão avaliados quanto à capacidade de interação com o DNA, por meio de testes físico-químicos e pela avaliação da genotoxicidade in vitro em modelos de cultivo convencionais e em três-dimensões (3D). Os possíveis mecanismos pelos quais estes complexos induzem morte celular serão avaliados por apoptose e necrose, pela geração de Espécies Reativas de Oxigênio (EROs) e pela expressão de genes envolvidos nas principais vias de proliferação celular, alterações epigenéticas e de metabolismo de fármacos. Ao final do trabalho, espera-se que os dados obtidos permitam verificar se há alguma correlação entre estrutura e atividade, em vista de elucidar os possíveis mecanismos de ação destes complexos. (AU)

Publicações científicas

(5)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

DE SOUZA, P. C.; FERNANDES, G. F. S.; MARINO, L. B.; RIBEIRO, C. M.; DA SILVA, P. B.; CHORILLI, M.; SILVA, C. S. P.; RESENDE, F. A.; SOLCIA, M. C.; DE GRANDIS, R. A.; et al. Furoxan derivatives demonstrated in vivo efficacy by reducing Mycobacterium tuberculosis to undetectable levels in a mouse model of infection. BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY, v. 130, OCT 2020. (18/11079-0, 18/00163-0, 14/03920-6, 17/12419-7, 16/09502-7, 14/02240-1, 13/14957-5, 16/02860-5, 14/24811-0, 16/24633-0, 18/17739-2, 15/19531-1, 16/22429-7, 14/11586-9)

DE GRANDIS, RONE A.; OLIVEIRA, KATIA M.; GUEDES, ADRIANA P. M.; DOS SANTOS, PATRICK W. S.; AISSA, ALEXANDRE F.; BATISTA, ALZIR A.; PAVAN, FERNANDO R.. A Novel Ruthenium(II) Complex With Lapachol Induces G2/M Phase Arrest Through Aurora-B Kinase Down-Regulation and ROS-Mediated Apoptosis in Human Prostate Adenocarcinoma Cells. FRONTIERS IN ONCOLOGY, v. 11, JUN 24 2021. (17/15850-0, 16/22429-7, 18/00163-0)

DE CAMARGO, MARIANA S.; DE GRANDIS, RONE A.; DA SILVA, MONIZE M.; DA SILVA, PATRICIA B.; SANTONI, MARIANA M.; EISMANN, CARLOS E.; MENEGARIO, AMAURI A.; COMINETTI, MARCIA R.; ZANELLI, CLESLEI F.; PAVAN, FERNANDO R.; et al. Determination of in vitro absorption in Caco-2 monolayers of anticancer Ru(II)-based complexes acting as dual human topoisomerase and PARP inhibitors. BIOMETALS, v. 32, n. 1, p. 89-100, FEB 2019. (12/21529-7, 16/22429-7, 16/16312-0)

DE GRANDIS, RONE APARECIDO; COSTA, ANALU ROCHA; FERREIRA MORAES, CARLOS ANDRE; SAMPAIO, NATALIA ZANETI; CERQUEIRA, IGOR HENRIQUE; MARQUES, WELLINGTON GARCIA; MUNDIN GUEDES, ADRIANA PEREIRA; DE ARAUJO-NETO, JOAO HONORATO; PAVAN, FERNANDO ROGERIO; DEMIDOFF, FELIPE CERQUEIRA; et al. Novel Ru(II)-bipyridine/phenanthroline-lapachol complexes as potential anti-cancer agents. Journal of Inorganic Biochemistry, v. 237, p. 12-pg., 2022-12-01. (16/22429-7, 17/15850-0, 17/16278-9, 20/14561-8, 21/04876-4)

DE GRANDIS, RONE APARECIDO; DA SILVA DOS SANTOS, PATRICK WELLINGTON; DE OLIVEIRA, KATIA MARA; TOMAZELA MACHADO, ANA RITA; AISSA, ALEXANDRE FERRO; BATISTA, ALZIR AZEVEDO; GREGGI ANTUNES, LUSANIA MARIA; PAVAN, FERNANDO ROGERIO. Novel lawsone-containing ruthenium(II) complexes: Synthesis, characterization and anticancer activity on 2D and 3D spheroid models of prostate cancer cells. BIOORGANIC CHEMISTRY, v. 85, p. 455-468, APR 2019. (18/00163-0, 16/22429-7, 16/16312-0)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

GRANDIS, Rone Aparecido de. Avaliação toxicogenética e estudo dos mecanismos de resposta antiproliferativa de metalofármacos de rutênio contendo bioligantes naftoquinônicos em modelos celulares tumorais convencionais e em 3D. 2020. Tese de Doutorado - Universidade Estadual Paulista (Unesp). Faculdade de Ciências Farmacêuticas. Araraquara Araraquara.