Regulação e função da O-GlcNAcilação na diferenciação de macrófagos TAM e progressão tumoral

• Processo: 17/20692-5
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Vigência (Início): 01 de janeiro de 2018
• Vigência (Término): 30 de junho de 2020
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: José Carlos Farias Alves Filho
• Beneficiário: João Paulo Mesquita Luiz
• Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/08216-2 - CPDI - Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias, AP.CEPID
• Assunto(s): Metabolismo celular Neoplasias Genes myc O-GlcNAcilação Hexosaminas Macrófagos Modelos animais

Resumo

Os macrófagos são componentes essenciais da imunidade inata que contribuem para a manutenção da homeostase tecidual, defesa do hospedeiro contra infecções e participam na promoção tumoral. A plasticidade dos macrófagos é uma característica notável que permite que respondam a diferentes sinais ambientais alterando seu fenótipo para um perfil pró-inflamatório (M1) ou anti-inflamatório (M2). Em muitos tipos de câncer os macrófagos associados a tumores (TAMs), que apresentam um perfil imunossupressor, estão envolvidos com crescimento tumoral, metástase, evasão imunológica e resistência à quimioterapia. Por isso, a identificação de moléculas alvos chaves para a regulação da diferenciação de macrófagos TAMs é um passo importante para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas contra diversos tipos de câncer. Estudos recentes têm identificado uma fina regulação do sistema imune pelo metabolismo celular. A O-GlcNAc transferase (OGT) é uma enzima responsável pela adição de UDP-GlcNAc (O-GlcNAcilação), produto final da via de biossíntese das hexosaminas (HBP), em uma série de diferentes proteínas intracelulares, regulando diversas atividades biológicas fundamentais, incluindo ativação, diferenciação e proliferação celular. A OGT é uma conhecida reguladora epigenética capaz de controlar a expressão e a estabilidade de uma série de fatores de transcrição, incluindo c-Myc. Por sua vez, c-Myc exerce um importante papel na regulação da ativação alternativa de macrófagos M2. Apesar disso, há poucos estudos sobre o efeito global da O-GlcNAcilação mediada por OGT na função imunológica de macrófagos e sua relevância clínica permanece pouco elucidado. Nossos resultados iniciais, usando camundongos knockouts para OGT em células mielóides, demonstram que a OGT é crucial para a polarização de macrófagos M2, enquanto é capaz de inibir a polarização de macrófagos M1. Dessa forma, a hipótese deste trabalho é que O-GlcNAcilação mediada pela OGT regula a expressão de c-Myc, modulando a diferenciação de macrófagos associados a tumores e consequentemente a suscetibilidade ao desenvolvimento tumoral. Assim, o presente projeto visa investigar o envolvimento de OGT em macrófagos TAMs durante o processo de imunorregulação e progressão tumoral, o que permitirá a identificação de novos alvos terapêuticos contra o câncer. (AU)