Regulação e função da O-GlcNAcilação na diferenciação de macrófagos TAM e progressão tumoral

• Processo: 17/20692-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2018
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2020
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: José Carlos Farias Alves Filho
• Beneficiário: João Paulo Mesquita Luiz
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/08216-2 - CPDI - Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias, AP.CEPID
• Assunto(s): Metabolismo celular Neoplasias Genes myc O-GlcNAcilação Hexosaminas Macrófagos Modelos animais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | C-myc | Macrófagos | metabolismo | Ogt | polarização | Imunometabolismo

Resumo

Os macrófagos são componentes essenciais da imunidade inata que contribuem para a manutenção da homeostase tecidual, defesa do hospedeiro contra infecções e participam na promoção tumoral. A plasticidade dos macrófagos é uma característica notável que permite que respondam a diferentes sinais ambientais alterando seu fenótipo para um perfil pró-inflamatório (M1) ou anti-inflamatório (M2). Em muitos tipos de câncer os macrófagos associados a tumores (TAMs), que apresentam um perfil imunossupressor, estão envolvidos com crescimento tumoral, metástase, evasão imunológica e resistência à quimioterapia. Por isso, a identificação de moléculas alvos chaves para a regulação da diferenciação de macrófagos TAMs é um passo importante para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas contra diversos tipos de câncer. Estudos recentes têm identificado uma fina regulação do sistema imune pelo metabolismo celular. A O-GlcNAc transferase (OGT) é uma enzima responsável pela adição de UDP-GlcNAc (O-GlcNAcilação), produto final da via de biossíntese das hexosaminas (HBP), em uma série de diferentes proteínas intracelulares, regulando diversas atividades biológicas fundamentais, incluindo ativação, diferenciação e proliferação celular. A OGT é uma conhecida reguladora epigenética capaz de controlar a expressão e a estabilidade de uma série de fatores de transcrição, incluindo c-Myc. Por sua vez, c-Myc exerce um importante papel na regulação da ativação alternativa de macrófagos M2. Apesar disso, há poucos estudos sobre o efeito global da O-GlcNAcilação mediada por OGT na função imunológica de macrófagos e sua relevância clínica permanece pouco elucidado. Nossos resultados iniciais, usando camundongos knockouts para OGT em células mielóides, demonstram que a OGT é crucial para a polarização de macrófagos M2, enquanto é capaz de inibir a polarização de macrófagos M1. Dessa forma, a hipótese deste trabalho é que O-GlcNAcilação mediada pela OGT regula a expressão de c-Myc, modulando a diferenciação de macrófagos associados a tumores e consequentemente a suscetibilidade ao desenvolvimento tumoral. Assim, o presente projeto visa investigar o envolvimento de OGT em macrófagos TAMs durante o processo de imunorregulação e progressão tumoral, o que permitirá a identificação de novos alvos terapêuticos contra o câncer. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

LUIZ, JOAO PAULO M.; TOLLER-KAWAHISA, JULIANA E.; VIACAVA, PAULA R.; NASCIMENTO, DANIELE C.; PEREIRA, PRISCILLA T.; SARAIVA, ANDRE L.; PRADO, DOUGLAS S.; LEBERT, MARC; GIURISATO, EMANUELE; TOURNIER, CATHY; et al. MEK5/ERK5 signaling mediates IL-4-induced M2 macrophage differentiation through regulation of c-Myc expression. Journal of Leukocyte Biology, AUG 2020. (17/20692-5, 13/08216-2, 11/12671-1, 17/01714-8, 16/05377-3)

LUIZ, JOAO PAULO M.; TOLLER-KAWAHISA, JULIANA E.; VIACAVA, PAULA R.; NASCIMENTO, DANIELE C.; PEREIRA, PRISCILLA T.; SARAIVA, ANDRE L.; PRADO, DOUGLAS S.; LE BERT, MARC; GIURISATO, EMANUELE; TOURNIER, CATHY; et al. MEK5/ERK5 signaling mediates IL-4-induced M2 macrophage differentiation through regulation of c-Myc expression. Journal of Leukocyte Biology, v. 108, n. 4, p. 9-pg., 2020-08-03. (16/05377-3, 17/20692-5, 17/01714-8, 13/08216-2, 11/12671-1)