Interação de fatores genéticos e epigenéticos em resposta à inflamação na predisposição às fissuras lábio-palatinas

• Processo: 17/11430-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2018
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2021
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Maria Rita dos Santos e Passos Bueno
• Beneficiário: Lucas Alvizi Cruz
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/08028-1 - CEGH-CEL - Centro de Estudos do Genoma Humano e de Células-Tronco, AP.CEPID
• Bolsa(s) vinculada(s): 19/25350-0 - Investigação dos efeitos pro-inflamatórios sobre o CDH1/E-caderina na Crista Neural, BE.EP.PD
• Assunto(s): Epigênese genética Metilação de DNA Epigenômica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: craniofacial malformation | DNA methylation | inflammatory activation | Epigenética

Resumo

As fissuras lábio-palatinas (FL/P) são as malformações craniofaciais mais frequentes ao nascimento e possuem um padrão de herança multifatorial. Apesar dos diversos loci já identificados para as FL/P, estes não explicam completamente a alta herdabilidade da malformação e também se observa frequentemente a penetrância incompleta nos casos familiais, sugerindo-se a participação de outros fatores, geneticos ou ambientais. Destaca-se que estudos epidemiológicos demonstram uma maior frequência de infecções em mães de pacientes FL/P. Em um estudo anterior, demonstramos a associação de fatores epigenéticos, como metilação de DNA, nas FL/P e a hipermetilação do promotor do CDH1 em casos familiais com penetrância incompleta, sendo esta significativamente maior nos casos penetrantes e, portanto, atuando como segundo hit. Por outro lado, estudos demonstram a hipermetilação do CDH1 em resposta a vias de sinalização de inflamação. Nossa hipótese, portanto, é que infecções e a ativação dos processos inflamatórios, em combinação com a genética fetal, atuam como um fator ambiental comum e na susceptibilidade às FL/P via epigenética. Nossos resultados preliminares em modelo zebrafish mutante para cdh1 demonstram que o estímulo inflamatório resulta em fenótipos craniofaciais nos heterozigotos. Nosso principal objetivo é demonstrar a atuação da inflamação em combinação com fatores genéticos na susceptibilidade às FL/P valendo-se de modelos em zebrafish e células de crista neural derivadas de células pluripotentes induzidas. Para tal, propomos a utilização destes modelos animais e celulares com indução das vias de inflamação por lipossacarídeo bacteriano e interleucinas e das ferramentas de análise de metilação de DNA, marcadores proteicos, expressão gênica e ensaios de migração celular.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

ALVIZI, LUCAS; NANI, DIOGO; BRITO, LUCIANO ABREU; KOBAYASHI, GERSON SHIGERU; PASSOS-BUENO, MARIA RITA; MAYOR, ROBERTO. Neural crest E-cadherin loss drives cleft lip/palate by epigenetic modulation via pro-inflammatory gene-environment interaction. NATURE COMMUNICATIONS, v. 14, n. 1, p. 14-pg., 2023-05-24. (17/11430-7, 13/08028-1)