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Avaliação dos efeitos das quimiocinas CXCL1 e CXCL10 e do potencial terapêutico de uma GLUCOMANANA sulfatada do Agaricus brasiliensis (MI-S) na dengue grave STRAVÉS de modelos in vitro e in vivo de extravasamento plasmático

Processo: 17/16627-3
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de março de 2018
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Microbiologia
Pesquisador responsável:Ester Cerdeira Sabino
Beneficiário:Francielle Tramontini Gomes de Sousa
Supervisor no Exterior: Eva Harris
Instituição-sede: Instituto de Medicina Tropical de São Paulo (IMT). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : University of California, Berkeley (UC Berkeley), Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:13/01702-9 - Avaliação da permeabilidade endotelial para estudos da patogênese da dengue e triagem de compostos com potencial terapêutico, BP.PD
Assunto(s):Vírus da dengue   Virologia

Resumo

O extravasamento plasmático é uma das principais complicações das infecções pelo vírus da dengue (DENV) e está diretamente relacionada à severidade da doença. A patogênese da dengue é complexa e multifatorial, envolvendo fatores virais e do hospedeiro. Nós mostramos recentemente que o contato de células endoteliais com o soro de pacientes infectados pelo DENV e que apresentavam extravasamento plasmático causa disfunção endotelial, indicada pela redução da Resistência Elétrica Transendotelial (TEER), mais significativamente que o soro de pacientes com dengue e sem extravasamento plasmático. Os níveis séricos de alguns imunomediadores, incluindo CXCL1, EGF, eotaxina, IFN-³ e sCD40L, bem como o de plaquetas, estavam significativamente reduzidos no grupo com extravasamento, enquanto os níveis de IL-10, IL-6 e CXCL10 (IP-10) estavam significativamente aumentados. Destes, CXCL1, CXCL10 e plaquetas foram fortemente correlacionados com os valores de TEER. Estes resultados nos estimularam a estudar mais profundamente o papel da CXCL1 e da CXCL10 na homeostasia endotelial durante a infecção pelo DENV.Agaricus brasiliensis (syn A. subrufescens) é um fungo basidiomiceto nativo no Brazil. Sua parede miceliana é rica na (1,3)-beta-D-glico-(1,2)-beta-D-manana, a qual foi quimicamente modificada para produzir sua derivada sulfatada (MI-S). A degeneração da camada de glicocálix endotelial (CGE) é um dos mecanismos de extravasamento plasmático que ocorre em indivíduos infectados pelo DENV, conforme recentemente descrito pelo grupo da Dra Eva Harris. Uma vez que polissacarídeos sulfatados podem interagir com o glicocálix, aumentando suas propriedades homeostáticas, o seu potencial terapêutico no tratamento da dengue deve ser avaliado. De fato, nossos resultados preliminares mostram que o tratamento com MI-S inibiu significativamente a redução da TEER induzida pelo contato com monócitos infectados com DENV-2 ou DENV-4 em comparação com os controles tratados com meio. Estes resultados sugerem que o MI-S pode ter um efeito antiextravasamento in vivo. Novos experimentos são necessários para investigar o mecanismo da atividade in vitro detectada e avaliar o seu efeito em um modelo murino para determinar o potencial terapêutico do MI-S. Sendo assim, o objetivo deste projeto é avaliar os efeitos das quimocinas CXCL1 e CXCL10 e determinar o potencial terapêutico do MI-S na dengue severa usando modelos in vitro e in vivo de extravasamento vascular. Dada a expertise substancial da Dra Eva Harris em vários aspectos da dengue, particularmente em abordagens mecanísticas para estudar o extravasamento plasmático in vitro e in vivo, a colaboração entre as proponentes deste projeto e o grupo da Dra Eva Harris é essencial para alcançar os objetivos aqui propostos.

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