Avaliação dos efeitos das quimiocinas CXCL1 e CXCL10 e do potencial terapêutico de uma glucomanana sulfatada do Agaricus brasiliensis (MI-S) na dengue grave através de modelos in vitro e in vivo de extravasamento plasmático

• Processo: 17/16627-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de março de 2018
• Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2019
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Microbiologia
• Pesquisador responsável: Ester Cerdeira Sabino
• Beneficiário: Francielle Tramontini Gomes de Sousa
• Supervisor: Eva Harris
• Instituição Sede: Instituto de Medicina Tropical de São Paulo (IMT). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Local de pesquisa: University of California, Berkeley (UC Berkeley), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 13/01702-9 - Avaliação da permeabilidade endotelial para estudos da patogênese da dengue e triagem de compostos com potencial terapêutico, BP.PD
• Assunto(s): Vírus da dengue Virologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Agaricus brasiliensis (syn A | Ccl10 | Cxcl1 | dengue severa | extravasamento plasmático | subrufescens) | Vírus da Dengue | Virologia

Resumo

O extravasamento plasmático é uma das principais complicações das infecções pelo vírus da dengue (DENV) e está diretamente relacionada à severidade da doença. A patogênese da dengue é complexa e multifatorial, envolvendo fatores virais e do hospedeiro. Nós mostramos recentemente que o contato de células endoteliais com o soro de pacientes infectados pelo DENV e que apresentavam extravasamento plasmático causa disfunção endotelial, indicada pela redução da Resistência Elétrica Transendotelial (TEER), mais significativamente que o soro de pacientes com dengue e sem extravasamento plasmático. Os níveis séricos de alguns imunomediadores, incluindo CXCL1, EGF, eotaxina, IFN-³ e sCD40L, bem como o de plaquetas, estavam significativamente reduzidos no grupo com extravasamento, enquanto os níveis de IL-10, IL-6 e CXCL10 (IP-10) estavam significativamente aumentados. Destes, CXCL1, CXCL10 e plaquetas foram fortemente correlacionados com os valores de TEER. Estes resultados nos estimularam a estudar mais profundamente o papel da CXCL1 e da CXCL10 na homeostasia endotelial durante a infecção pelo DENV. Agaricus brasiliensis (syn A. subrufescens) é um fungo basidiomiceto nativo no Brasil. Sua parede miceliana é rica na (1,3)-beta-D-glico-(1,2)-beta-D-manana, a qual foi quimicamente modificada para produzir sua derivada sulfatada (MI-S). A degeneração da camada de glicocálix endotelial (CGE) é um dos mecanismos de extravasamento plasmático que ocorre em indivíduos infectados pelo DENV, conforme recentemente descrito pelo grupo da Dra Eva Harris. Uma vez que polissacarídeos sulfatados podem interagir com o glicocálix, aumentando suas propriedades homeostáticas, o seu potencial terapêutico no tratamento da dengue deve ser avaliado. De fato, nossos resultados preliminares mostram que o tratamento com MI-S inibiu significativamente a redução da TEER induzida pelo contato com monócitos infectados com DENV-2 ou DENV-4 em comparação com os controles tratados com meio. Estes resultados sugerem que o MI-S pode ter um efeito antiextravasamento in vivo. Novos experimentos são necessários para investigar o mecanismo da atividade in vitro detectada e avaliar o seu efeito em um modelo murino para determinar o potencial terapêutico do MI-S. Sendo assim, o objetivo deste projeto é avaliar os efeitos das quimiocinas CXCL1 e CXCL10 e determinar o potencial terapêutico do MI-S na dengue severa usando modelos in vitro e in vivo de extravasamento vascular. Dada a expertise substancial da Dra Eva Harris em vários aspectos da dengue, particularmente em abordagens mecanísticas para estudar o extravasamento plasmático in vitro e in vivo, a colaboração entre as proponentes deste projeto e o grupo da Dra Eva Harris é essencial para alcançar os objetivos aqui propostos.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

DE SOUSA, FRANCIELLE TRAMONTINI GOMES; BIERING, SCOTT B.; PATEL, TRISHNA S.; BLANC, SOPHIE F.; CAMELINI, CARLA M.; VENZKE, DALILA; NUNES, RICARDO J.; ROMANO, CAMILA M.; BEATTY, P. ROBERT; SABINO, ESTER C.; et al. Sulfated beta-glucan from Agaricus subrufescens inhibits flavivirus infection and nonstructural protein 1-mediated pathogenesis. Antiviral Research, v. 203, p. 9-pg., 2022-05-18. (13/01690-0, 13/01702-9, 17/16627-3)