Descoberta de ligantes como inibidores da diidropteroato sintase de Xanthomonas albilineans

• Processo: 17/17816-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 23 de janeiro de 2018
• Data de Término da vigência: 22 de janeiro de 2019
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
• Pesquisador responsável: Rafael Victorio Carvalho Guido
• Beneficiário: Andrew Albert de Oliveira
• Supervisor: Marko Hyvonen
• Instituição Sede: Instituto de Física de São Carlos (IFSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Cambridge, Inglaterra
• Vinculado à bolsa: 15/07005-3 - Estudos de Biologia Estrutural e Química Medicinal para a descoberta e planejamento de novos agroquímicos, BP.DD
• Assunto(s): Química médica Cristalografia química Descoberta de drogas Xanthomonas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Dihydropteroate synthase | Fragment-based drug discovery | Xanthomonas albilineans | Medicinal Chemistry and Macromolecular Crystallography

Resumo

Derivados da cana-de-açúcar são atualmente os maiores contribuidores para a produção de bioenergia. Entretanto, as ocorrências de doenças severas afetam negativamente a produtividade canavieira. Uma destas condições é a Escaldadura das Folhas, a qual é causada pela bactéria gram-negativa Xanthomonas albilineans. A fitodoença causa drástica redução da qualidade do caldo extraído, desencadeando na perda de produção. A ausência de controles, químico ou biológico, para o tratamento da fitodoença justifica a pesquisa e desenvolvimento de novas moléculas bioativas que sejam efetivas e seletivas, como um novo agroquímico. Uma via metabólica atrativa a ser explorada para este propósito é a via de síntese dos folatos. Enzimas envolvidas na síntese e modificação dos folatos são validadas como alvo molecular para o desenvolvimento de inibidores. Neste contexto, a enzima Diidropteroato sintase (XaDHPS) é essencial para a biosíntese de folatos e tem sido explorada e caracterizada como alvo para descoberta de inibidores. Previamente, foram realizadas a caracterização estrutural e funcional da XaDHPS em nosso laboratório, o que nos fornece a base molecular para explorar o alvo na triagem e descoberta de novos inibidores. Nesta proposta investigaremos, com a aplicação dos métodos de descoberta de inibidores com base na estrutura do fragmento (FBDD), a diversidade química necessária, direcionada ao desenvolvimento de um novo inibidor para a enzima XaDHPS. Os ligantes identificados por esta estratégia serão caracterizados por métodos biofísicos visando o melhor entendimento das iterações moleculares. O inibidor mais potente será testado in vitro contra a bactéria X. albilineans. O sucesso será alcançado através da abordagem multidisciplinar para identificação de inibidores da XaDHPS, e assim, desenvolver candidatos líderes que atuem como agroquímicos. (AU)