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Tratamento de lesão muscular por terapia gênica associada ao hidrogel de alginato e indução da autofagia

Processo: 17/19676-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2018
Vigência (Término): 15 de outubro de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Pesquisador responsável:Soraya Soubhi Smaili
Beneficiário:Roberta Sessa Stilhano Yamaguchi
Instituição-sede: Instituto Nacional de Farmacologia (INFAR). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Terapia genética   Lesão muscular   Hidrogéis   Autofagia   Alginatos

Resumo

A fibrose é caracterizada por um acúmulo excessivo de componentes da matriz extracelular, sendo uma das principais sequelas adquiridas após a lesão muscular. Principalmente, nas lesões mais severas em que a cicatrização ocorre de forma lenta, o que impede a contração muscular adequada e pode levar a contraturas musculares e dor crônica. Além de ser um importante agravante das distrofias musculares, é também, uma das principais causas que levam os atletas profissionais a abandonarem suas atividades precocemente.O estudo de fatores que levem à redução da fibrose e à regeneração muscular é de grande relevância. O uso de bloqueadores do receptor de angiotensina AT1 e a indução da via de autofagia têm mostrado benefícios na regeneração tecidual, no entanto, há necessidade de entender melhor este mecanismo no músculo esquelético. Diversas células como mioblastos, fibroblastos e células tronco participam do processo de regeneração muscular e é importante entender o efeito do silenciamento do receptor AT1 e da via de autofagia nessas células para que seja possível buscar uma terapia. Por isso, na parte in vitro do projeto, serão estabelecidas culturas primárias de fibroblastos, mioblastos, células satélites, muscle-derived stem cell-like cells (MuSCs) e injury induced muscle-derived stem cell-like cells (iMuSCs) murinas. Estas, serão transduzidas com lentivírus expressando microRNA para o receptor AT1a e será observado o efeito do microRNA no fluxo autofagico. Serão avaliados a expressão de genes e proteínas relacionados a autofagia e, também, genes e proteínas relacionados a fibrogênese e miogênese, além da proliferação e migração celular. Na etapa in vivo do projeto, será proposta uma terapia combinada para tratamento de laceração do músculo tibial anterior (TA) em modelo murino. A terapia combinada será realizada através da injeção do lentivetor expressando o microRNA para o receptor AT1a, via hidrogel de alginato, associada a indução da via de autofagia através da dieta pobre em proteína (DPP). Serão avaliados parâmetros histomorfométricos, moleculares e funcionais nessa etapa. Dessa forma, o projeto visa esclarecer o papel do silenciamento do receptor AT1a e da inducao da via de autofagia in vitro e in vivo em células derivadas de músculo esquelético, além de propor uma terapia combinada para tratamento da lesão muscular.

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