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Identificação de vias de sinalização necroptóticas em culturas 3D heterotípicas: avalição da sua influência em compostos com potencial terapêutico contra o câncer

Processo: 17/05355-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2018
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Glaucia Maria Machado Santelli
Beneficiário:Andreza Cândido Matias
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Neoplasias mamárias   Modelos tridimensionais de cultura de células

Resumo

A necroptose é uma forma de morte celular regulada independente de caspase e é executada pela proteína quinase de interação com o receptor 1(RIP1), RIP3 e proteína de domínio quinase de linhagem mista (MLKL). Recentemente, a terapia contra câncer baseado na necroptose foi proposta como uma estratégia inovadora para o tratamento antitumoral. Em pesquisa sobre citotoxicidade de fármacos como terapia antitumoral, a cultura celular tem sido uma ferramenta importante para a pesquisa biológica, já que este tipo de sistema de cultura contribui para redução do uso de modelos animais de laboratório. Entre os modelos de cultura celular há os modelos em 3D que apresentam uma vasta aplicação em estudos farmacológicos e na biologia tumoral, uma vez que o microambiente tumoral pode ser mimetizado com co-cultura de diferentes tipos celulares e componentes, como o estroma. O estroma tumoral é um tecido de suporte que existe à volta do tumor, sendo os fibroblastos a maior população celular. Interações tumor-estroma promovem alterações nas células cancerígenas e no microambiente tumoral, permitindo a progressão, invasão e metástases tumorais. Sabe-se que fármacos que promovem morte celular têm um efeito terapêutico fraco nas regiões interiores dos esferóides (região hipóxica), uma vez que são constituídos por células senescentes e necróticas. Portanto é de suma importância compreender como essas células (necróticas) influenciam na eficácia de fármacos contra o câncer, e se isto está relacionado com a interação célula-célula, célula-matriz extracelular ou mesmo com a expressão de genes da necroptose presentes nessas região interna dos esferóides tumorais.Nosso grupo de pesquisa tem avaliado a ação antiproliferativa de extratos de ascidias e esponjas marinhas em células tumorais, e alguns compostos deles isolados, quanto ao seu potencial terapêutico no câncer de pulmão, mama e melanoma. Neste contexto é grandemente importante estabelecermos sistemas de cultura 3D heterotípicos que simulam a heterogeneidade do microambiente tumoral, avaliar a citotoxicidade de compostos marinhos nesse tipo de cultura, e os níveis de expressão de RIPK1, RIPK3 e MLKL em células tratadas; e estudar se o silenciamento desses genes potencializariam, ou não, o potencial terapêutico desses compostos.