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Análise do papel da endonuclease XPG na transcrição nuclear e na manutenção do genoma mitocondrial

Processo: 17/18781-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2018
Vigência (Término): 30 de novembro de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Carlos Frederico Martins Menck
Beneficiário:Davi Mendes
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/15982-6 - Consequências de deficiências de reparo de lesões no genoma, AP.TEM
Assunto(s):DNA mitocondrial   Degeneração neural   Genoma mitocondrial   Endonucleases   Progéria   Espécies de oxigênio reativas

Resumo

O DNA contém a informação genética das células e constantemente é agredido por agentes genotóxicos endógenos ou exógenos que provocam danos nessa molécula e podem resultar em mutagênese ou morte celular. Os agentes endógenos mais comuns são as Espécies Reativas de Oxigênio (EROs), originárias principalmente em processos como respiração celular e inflamação. Tais agentes oxidam bases, açúcares, fosfatos e causam quebras simples (SSBs - Single-Strand Breaks) ou duplas (DSBs - Double-Strand Breaks) nas fitas da molécula de DNA. Durante o processo evolutivo, as células desenvolveram os mecanismos de reparo de DNA que corrigem essas lesões. Disfunções nesses sistemas, entretanto, resultam em síndromes humanas, que têm sido importantes para o entendimento de processos como envelhecimento e neurodegeneração, ligados principalmente ao acúmulo de danos no DNA nuclear e/ou mitocondrial. Além disso, o decréscimo de transcrição devido ao seu bloqueio pelas lesões tem sido uma das hipóteses para explicar tais processos degenerativos. O presente projeto tem por objetivo analisar qual o papel da proteína XPG no processo de redução de transcrição (nuclear) de DNA lesado por EROs, assim como os efeitos dos danos causados ao genoma mitocondrial. Entre os problemas transcricionais nossa perspectiva é avaliar a formação de regiões de bloqueio de transcrição que formem híbridos de RNA:DNA, ou R-loops, naturalmente ou após indução de danos no DNA. Pretendemos também avaliar se células com diferentes níveis de deficiência em XPG apresentam dificuldades nos processos de manutenção do genoma mitocondrial. Estes dados serão diretamente correlacionados com a sensibilidade das células a tratamentos que geram os danos no DNA. Para isso, utilizaremos das linhagens isogênicas 94RD27, 94RD27 WT, 94RD27 RJ1 e 94RD27 RJ2 sendo a primeira de um paciente (que apresenta fenótipo clínico de neurodegeneração) XP/CS com mutação que resulta em uma proteína XPG truncada, a segunda complementada com gene selvagem, a terceira e quarta linhagem complementadas parcialmente com alelos mutados capazes de codificar a proteína XPG completa, porém ausente da atividade endonucleotídica (obtidas com pacientes brasileiros com fenótipos como Câncer de Pele, mas sem características neurodegenerativas). Dessa forma, esperamos contribuir para o entendimento de como o envelhecimento e a neurodegeneração emergem de problemas relacionados a reparo de DNA. (AU)

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