Estudo da inibição do acúmulo de nucleotídeos cíclicos por derivados de piridopirimidinas usando simulações de dinâmica molecular

• Processo: 17/02201-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2018
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2020
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: Gilberto de Nucci
• Beneficiário: Ivan Pires de Oliveira
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Nucleotídeos cíclicos Proteínas quinases dependentes de AMP cíclico Pirimidinas Diarreia Simulação de dinâmica molecular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Diarréia | Dinâmica Molecular | Nucleotídeos Cíclicos | piridopirimidinas | Química

Resumo

Nos países em desenvolvimento/subdesenvolvidos, ou em locais que ocorrem desastres naturais ou conflitos bélicos, são observados altos índices de mortalidade relacionados às complicações nos quadros de diarréia, levando a óbito cerca de 2 milhões e meio de crianças todo ano, sendo provocadas principalmente por infecção via cepas enterotoxigênicas de Escherichia coli. Os tratamentos recomendados envolvem: (1) a hidratação oral, com reposição de eletrólitos (sódio e potássio) e glicose; (2) administração de antimicrobianos e redutores de peristaltismo. No entanto, o tratamento de primeira linha, que envolve hidratação, é altamente dependente do acesso a grandes volumes de água potável, muitas das vezes indisponível nos locais descritos anteriormente. No caso da terapia farmacológica adota atualmente, também existem desvantagens como seleção de microorganismos resistentes e constipação. Felizmente, alguns derivados de piridopirimidinas mostraram-se promissores agentes para o tratamento dos quadros associados à diarréia. Estes novos compostos têm sido testados experimentalmente, sendo capazes de inibir o acúmulo de nucleotídeos cíclicos na cascata bioquímica associada à diarréia. Neste mecanismo, a enterotoxina STa, oriunda de cepas de E. coli, ligam-se ao receptor da guanilato ciclase particulada, estimulando a síntese de cGMP nas células intestinais, sendo que o excesso de cGMP intracelular desregula o controle osmótico levando aos quadros da diarréia. Contudo, até o presente momento, o mecanismo de ação sobre a inibição do acúmulo de cGMP nas células intestinais não foi elucidado, sendo o principal objetivo deste projeto. Para estudar este mecanismo, utilizaremos como ferramenta as simulações de dinâmica molecular associadas aos resultados experimentais disponíveis na literatura (estudos realizados principalmente por Ferid Murad e colaboradores) e dados obtidos para novos derivados de piridopirimidinas dentro do grupo pesquisa do Prof. Gilberto De Nucci, através de ensaios in vitro (atualmente somente estes dois pesquisadores possuem resultados significativos com estes compostos). Investigaremos as interações moleculares dos derivados de piridopirimidinas com três proteínas-alvo: guanilato ciclases, tirosina quinases e fosfodiesterase tipo 5, tendo em vista a relação destas proteínas com a síntese ou consumo de cGMP. Neste sentido, esperamos contribuir com informações relevantes que levem a elucidação dos mecanismos de ação destes compostos, e possibilitem o desenvolvimento de moléculas mais eficazes para o tratamento dos quadros de diarréia, através desta nova abordagem farmacológica. (AU)

Publicações científicas

(16)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

YAHAGI, SILVIA S.; ROVEDA, ANA C.; SOBRAL, ADRIELLI T.; OLIVEIRA, IVAN P.; CAIRES, ANDERSON R. L.; GOMES, ROBERTO S.; TRINDADE, MAGNO A. G.. An Analytical Evaluation of the Synergistic Effect on Biodiesel Oxidation Stability Promoted by Binary and Ternary Blends Containing Multifunctional Additives. INTERNATIONAL JOURNAL OF ANALYTICAL CHEMISTRY, 2019. (17/02201-4)

MEZACASA, A. V.; QUEIROZ, A. M.; GRACIANO, D. E.; PONTES, M. S.; SANTIAGO, E. F.; OLIVEIRA, I. P.; LOPEZ, A. J.; CASAGRANDE, G. A.; SCHERER, M. D.; DOS REIS, D. D.; et al. Effects of gold nanoparticles on photophysical behaviour of chlorophyll and pheophytin. JOURNAL OF PHOTOCHEMISTRY AND PHOTOBIOLOGY A-CHEMISTRY, v. 389, FEB 15 2020. (17/02201-4)

DE OLIVEIRA, IVAN PIRES; MARTINEZ, LEANDRO. The shift in urea orientation at protein surfaces at low pH is compatible with a direct mechanism of protein denaturation. Physical Chemistry Chemical Physics, v. 22, n. 1, p. 354-367, JAN 7 2020. (17/02201-4, 18/24293-0, 10/16947-9, 13/08293-7)

DE OLIVEIRA, IVAN PIRES; LIMA CAIRES, ANDERSON RODRIGUES. Molecular arrangement in diesel/biodiesel blends: A Molecular Dynamics simulation analysis. RENEWABLE ENERGY, v. 140, p. 203-211, SEP 2019. (17/02201-4)

PARADA, CAROLINA A.; DE OLIVEIRA, IVAN PIRES; GEWEHR, MAYARA C. F.; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO; LIMA, KELI; EICHLER, ROSANGELA A. S.; LOPES, LUCIA R.; BECHARA, LUIZ R. G.; FERREIRA, JULIO C. B.; FESTUCCIA, WILLIAM T.; et al. ffect of FKBP12-Derived Intracellular Peptides on Rapamycin-Induced FKBP-FRB Interaction and Autophag. ELL, v. 11, n. 3, FEB 2022. (19/25049-9, 13/07937-8, 19/27149-0, 17/02201-4, 16/04000-3, 19/07332-5, 19/23864-7)

DE OLIVEIRA, IVAN PIRES; LESCANO, CAROLINE HONAISER; DE NUCCI, GILBERTO. In Silico Mapping of Essential Residues in the Catalytic Domain of PDE5 Responsible for Stabilization of Its Commercial Inhibitors. SCIENTIA PHARMACEUTICA, v. 87, n. 4, DEC 2019. (13/22360-9, 10/16947-9, 13/08293-7, 13/05475-7, 17/02201-4, 17/26687-3)

LESCANO, CAROLINE HONAISER; DE LIMA, FERNANDO FREITAS; CARDOSO, CLAUDIA ANDREA LIMA; VIEIRA, SILVIA CRISTINA HEREDIA; MONICA, FABIOLA ZAKIA; DE OLIVEIRA, IVAN PIRES. Rutin present in Alibertia edulis extract acts on human platelet aggregation through inhibition of cyclooxygenase/thromboxane. FOOD & FUNCTION, v. 12, n. 2, p. 802-814, JAN 21 2021. (17/26687-3, 18/12121-0, 17/02201-4, 20/01237-8)

ROVEDA, ANA CAROLINA; DE OLIVEIRA, IVAN PIRES; LIMA CAIRES, ANDERSON RODRIGUES; RINALDO, DANIEL; FERREIRA, VALDIR SOUZA; TRINDADE, MAGNO APARECIDO GONCALVES. Improving butylhydroxytoluene activity with alternative secondary antioxidants: High synergistic effect in stabilizing biodiesel/diesel fuel blends in the presence of pro-oxidative metal. INDUSTRIAL CROPS AND PRODUCTS, v. 178, p. 11-pg., 2022-04-01. (17/02201-4)

DE OLIVEIRA, IVAN PIRES; DE NUCCI, GILBERTO. Inhibition of cyclic nucleotide accumulation induced by pyridopyrimidine derivatives: Analysis of MD simulations for peptide STa, enzyme PDE5, and sGC. British Journal of Pharmacology, v. 177, n. 11, p. 3-pg., 2020-06-01. (17/02201-4)

DE OLIVEIRA, IVAN PIRES; LIMA CAIRES, ANDERSON RODRIGUES; BASKAR, KARTHICK; PONNUSAMY, SASIKUMAR; LAKSHMANAN, PALANIAPPAN; VEERAPPAN, VELUSAMY. Biodiesel as an additive for diesel-ethanol (diesohol) blend: physical-chemical parameters and origin of the fuels' miscibility. FUEL, v. 263, MAR 1 2020. (17/02201-4)

AGALYA, P.; DE OLIVEIRA, I. PIRES; LESCANO, C. H.; CAIRES, A. R. L.; VELUSAMY, V.. ffect of pH and cosolvent sucralose on the solvation profile of ovalbumin: Ultrasonic and molecular simulation studie. FOOD HYDROCOLLOIDS, v. 125, APR 2022. (17/26687-3, 17/02201-4)

LESCANO, CAROLINE H.; DE LIMA, FERNANDO FREITAS; MENDES-SILVERIO, CAMILA B.; JUSTO, ALBERTO F. O.; BALDIVIA, DEBORA DA SILVA; VIEIRA, CRISTIANO P.; SANJINEZ-ARGANDONA, ELIANA J.; CARDOSO, CLAUDIA A. L.; MONICA, FABIOLA Z.; DE OLIVEIRA, IVAN PIRES. Effect of Polyphenols From Campomanesia adamantium on Platelet Aggregation and Inhibition of Cyclooxygenases: Molecular Docking and in Vitro Analysis. FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, v. 9, JUN 12 2018. (17/02201-4)

PONTES, MONTCHARLES S.; ANTUNES, DEBORA R.; OLIVEIRA, IVAN P.; FORINI, MARIANA M. L.; SANTOS, JAQUELINE S.; ARRUDA, GILBERTO J.; CAIRES, ANDERSON R. L.; SANTIAGO, ETENALDO F.; GRILLO, RENATO. Chitosan/tripolyphosphate nanoformulation carrying paraquat: insights on its enhanced herbicidal activity. ENVIRONMENTAL SCIENCE-NANO, v. 8, n. 5, p. 1336-1351, MAY 1 2021. (17/02201-4, 20/12769-0, 17/21004-5, 11/01872-6)

LESCANO, CAROLINE HONAISER; DE LIMA, FERNANDO FREITAS; STEFANELLO CATELAN, TALINE BAGANHA; DANTAS GUIMARAES, VICTOR HUGO; ALVES PEREIRA, ULISSES; MARTINS AGUILAR, CHARLES; LIMA CARDOSO, CLAUDIA ANDREA; SOUSA SANTOS, SERGIO HENRIQUE; BORGES, ALEXANDRE; PIRES DE OLIVEIRA, IVAN. Campomanesia guazumifolia infusion decreases human platelet aggregation by reducing cyclooxygenase 1 activity and its underlying mechanisms. FOOD BIOSCIENCE, v. 55, p. 12-pg., 2023-10-01. (17/02201-4, 18/12121-0, 17/26687-3, 20/01237-8)

JUSTO, ALBERTO FERNANDO O.; COLLACO, RITA DE CASSIA; LESCANO, CAROLINE HONAISER; DE OLIVEIRA, IVAN PIRES. Malignant neoplasm of breast in Brazilian women: A cross-sectional study from 2008 to 2019. JOURNAL OF THE NATIONAL MEDICAL ASSOCIATION, v. 115, n. 1, p. 8-pg., 2023-02-01. (17/02201-4, 17/26687-3, 16/09539-8)

YAHAGI, SILVIA S.; ROVEDA, ANA C.; SOBRAL, ADRIELLI T.; OLIVEIRA, IVAN P.; CAIRES, ANDERSON R. L.; GOMES, ROBERTO S.; TRINDADE, MAGNO A. G.. An Analytical Evaluation of the Synergistic Effect on Biodiesel Oxidation Stability Promoted by Binary and Ternary Blends Containing Multifunctional Additives. INTERNATIONAL JOURNAL OF ANALYTICAL CHEMISTRY, v. 2019, p. 10-pg., 2019-01-01. (17/02201-4)