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Avaliação do gene EPHA5 nos efeitos da neuropatia periférica induzida pelo paclitaxel em neurônios sensoriais derivados de células-tronco pluripotentes induzidas

Processo: 18/00070-2
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência (Início): 25 de junho de 2018
Vigência (Término): 24 de junho de 2019
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Pesquisador responsável:Priscila Gava Mazzola
Beneficiário:Amanda Canato Ferracini
Supervisor no Exterior: Deanna L. Kroetz
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Local de pesquisa : University of California, San Francisco (UCSF), Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:16/22335-2 - Avaliação de marcadores genéticos e qualidade de vida em mulheres com carcinoma de ovário, BP.DR
Assunto(s):Toxicidade   Paclitaxel   Segurança do paciente

Resumo

Paclitaxel é um antineoplásico frequentemente eficaz na primeira linha de tratamento para o câncer de ovário, mama, pulmão e próstata. No entanto, a dose cumulativa deste fármaco ocasiona a neuropatia periférica sensorial. Os primeiros Genome Wide Association Studies (GWAS) realizados sobre neuropatia periférica induzida pelo paclitaxel (NPIP) identificaram uma variante genética no gene do receptor de ephrin EPHA5 associado ao aumento do risco de desenvolver essa toxicidade. Além disso, a aplicação de tecnologia de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC) possui o potencial de avanços rápidos na compreensão do NPIP em nível molecular. A proposta deste estudo é avaliar a relevância do gene EPHA5 nos mecanismos moleculares subjacentes da NPIP, usando um novo modelo de neurônio sensorial derivado de células-tronco pluripotente induzidas. Para avaliar os efeitos do paclitaxel no alvo celular da toxicidade, as linhagens de células-tronco pluripotentes induzidas por isogênese humano serão diferenciadas nos neurônios sensitivos do nociceptor (iPSC-SNs). A tecnologia CRISPRi e agentes farmacológicos serão utilizados para inibir a EPHA5 e as GTPasas Rho e avaliar os efeitos na morfologia dos neurites. Todos os experimentos serão repetidos no mínimo três vezes e em triplicata. Os efeitos dependentes da dose de paclitaxel em medidas quantitativas da morfologia de neurites, EPHA5 e Ephexin-1 serão testados quanto à significância (P <0.05) utilizando ANOVA seguido do test de Dunnett.