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Exercício aeróbico habitual diminui endotelina 1 e restaura a vasodilatação induzida por insulina em pacientes com diabetes tipo 2: o papel do shear stress

Processo: 17/25613-6
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de junho de 2018
Vigência (Término): 29 de maio de 2019
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Carlos Eduardo Negrão
Beneficiário:Allan Robson Kluser Sales
Supervisor no Exterior: Jaume Padilla
Instituição-sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : University of Missouri, Columbia (UM), Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:14/11671-6 - Efeito do treinamento intervalado de alta intensidade versus moderado contínuo nos mecanismos reflexos periféricos de controle da atividade simpática em pacientes com insuficiência cardíaca, BP.PD
Assunto(s):Óxido nítrico   Cardiologia

Resumo

A noção de que o exercício aeróbio habitual aumenta a vasodilatação induzida por insulina é em grande parte baseada em estudos em roedores, por tanto, há necessidade urgente de estudos em humanos, especialmente em pacientes com diabetes tipo 2 (T2D). Dados preliminares, tem mostrado que a restauração de ações vasculares induzida por insulina está associada a uma redução da ativação da proteína kinase C (PKC) e da expressão de endotelina-1 (ET-1) na vasculatura do músculo esquelético. O aumento da atividade física e das forças hemodinâmicas induzidas pelo exercício (shear stress) são uma forma direta de medicina vascular em seres humanos. Por tanto, nós induzimos sinais hemodinâmicos semelhantes aos do exercício (aumento de shear stress) usando um estímulo sem exercício (aquecimento das pernas). Nossa hipótese é que o aquecimento induzirá adaptações vasculares favoráveis, incluindo uma melhora vascular a sensibilidade à insulina. Portanto, o objetivo deste estudo é determinar os efeitos do aumento da caminhada e do shear stress no fluxo sanguíneo das pernas induzido por insulina em pacientes com DT2. Planejamento Experimental: Pacientes do sexo masculino e feminino com DT2 (n=36) com sobrepeso e obesidade (IMC 25-39 kg/m2), 40-65 anos de idade, serão recrutados para estudo. Os pacientes com DT2 deverão ter glicemia em jejum> 126 mg/dl (mas <200 mg/ dl) e HbA1c> 6,5 (mas <10). Os pacientes com DT2 e não DT2 serão pareados para IMC, sexo e idade. Critérios de exclusão: Doenças cardiovasculares; doenças renais ou hepáticas; câncer; doenças auto-imunes; terapia imunossupressora; consumo excessivo de álcool; uso atual do tabaco e gravidez.Hipótese A: O aumento da caminhada diminui a ativação da PKC e a expressão de ET-1, levando a uma melhora no fluxo das pernas insulina-induzida. Para testar esta hipótese, os pacientes serão randomizados para um grupo controle (n=12) ou grupo caminhada (n=12). O programa de caminhada consistirá em 45 minutos de caminhada supervisionado na esteira (60% de pico VO2) 5 dias por semana durante 8 semanas. Os sujeitos no grupo controle participarão de um programa de alongamento do corpo, 3 vezes por semana durante 30 min por 8 semanas. Antes e depois do período de 8 semanas, os sujeitos irão ao Centro de Pesquisa Clínica (CRC) para repetir os testes. No dia 1, os indivíduos serão colocados em decúbito dorsal em uma sala silenciosa e climatizada (22-23 ° C) e a dilatação mediada pelo fluxo (FMD) na artéria poplítea será avaliada como marcador da função endotelial. Em seguida, a (curva de glicêmica, juntamente com as medidas de fluxo, serão realizadas seguindo os procedimentos padrão no CRC). Os indivíduos serão instrumentalizados para medidas de frequência cardíaca (ECG), pressão arterial (Finometer) e o fluxo da artéria poplítea (Doppler). Após 20 minutos de repouso, as medidas cardiovasculares basais serão coletadas, as amostras de sangue obtidas e a à ingestão de alta dose de glicose. No dia 2, a composição corporal será avaliada com DEXA. Amostras de biópsia do músculo gastrocnêmico serão coletadas. Nas amostras de biópsias, arteríolas do músculo esquelético serão isolados para caracterização molecular por imunofluorescência. As avaliações incluirão a expressão / atividade de PKC, MAPK, eNOS e ET-1.Hipótese B: O aumento do shear stress vascular das pernas via estímulo sem exercício (aquecimento) recapitula os efeitos vasculares benéficos do aumento da caminhada, incluindo uma redução na ativação do PKC vascular e expressão ET-1, bem como uma melhora no fluxo induzido por insulina. Para testar esta hipótese, os sujeitos (n = 12) serão submetidos a aquecimento unilateral das pernas durante 45 minutos, 5 dias por semana durante 8 semanas. A perna contralateral servirá como controle. Antes e depois do período de 8 semanas, os sujeitos retornarão ao laboratório para os mesmos dois dias e procedimentos de teste (Dia 1 e Dia 2), conforme mencionado acima.