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Controle da resposta imune e uso de drogas em isolados de Leishmania

Processo: 17/25286-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de fevereiro de 2018
Vigência (Término): 30 de novembro de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
Pesquisador responsável:João Santana da Silva
Beneficiário:Maykon Tavares de Oliveira
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/08216-2 - CPDI - Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias, AP.CEPID
Assunto(s):Quimioterapia   Manipulação genética   CRISPR-Cas9   Leishmaniose

Resumo

Protozoários do gênero Leishmania são responsáveis por diversos tipos de Leishmaniose, males de grande importância para a saúde pública. O tratamento destas é limitado e urge a necessidade do desenvolvimento de formas de controle e prevenção. Nossos objetivos se baseiam em duas estratégias: Desenvolvimento de drogas anti-Leishmania e compreensão da resposta imune contra isolados destes protozoários. Leishmania (Vianna) braziliensis é responsável por três formas de leishmaniose no Novo Mundo. A forma cutânea (LC), cutânea mucosa (LCM) e disseminada (LD) varia conforme a capacidade de expansão parasitária via metástases, da resposta imune e do isolado parasitário. A análise filogenética de isolados de pacientes da região de Corte de Pedra - BA, com as três formas de leishmaniose permitiu a divisão dos isolados de acordo com os sintomas. Nosso objetivo é avaliar a resposta imune de isolados de LC, LCM e LD em modelo murino e determinar sua relação com o tipo de leishmaniose observada nos pacientes. Nosso segundo objetivo é baseado na avaliação da função de genes diferencialmente expressos em humanos infectados por Leishmania infantum, divididos em sintomáticos, assintomáticos e tratados. O transcriptoma dos pacientes indicou diversos genes super expressos ou silenciados, muitos destes associados a processos inflamatórios e/ou do controle imunológico. Pacientes não tratados possuem padrão de grande expressão de fatores do complemento, INF³, IL10, CD177, proteína ativadora de linfócitos 3 e baixa expressão de IL34 e galectina 4. Este padrão se inverte após tratamento e é observado em pacientes assintomáticos. Utilizando a tecnologia de CRISPR-Cas9 em modelo murino, os genes CD117, proteína ativadora de linfócitos 3, IL34 e galectina 4 serão deletados ou condicionalmente expressos. Os animais geneticamente modificados serão comparados com os selvagens em um modelo de infecção por Leishmania infantum. Além disso, drogas com melhor atividade sobre os isolados de Leishmania braziliensis e Leishmania infantum serão avaliadas em um modelo in vivo e estratégias de tratamento delineadas. Os resultados auxiliarão na compreensão do controle da resposta imune e fornecerão as bases para novas formas de tratamento da leishmaniose.