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Dissecar o papel da divisão mitocondrial no controle do ciclo celular de P. falciparum e perfil de resistência a drogas em cepas resistentes

Processo: 17/16307-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de março de 2018
Vigência (Término): 30 de setembro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Célia Regina da Silva Garcia
Beneficiário:Pedro Henrique Scarpelli Pereira
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):18/06729-6 - Dissecar o mecanismo molecular para ativação do receptor serpentino 12 de Plasmodium Falciparum em sistemas de mamíferos, BE.EP.DD
Assunto(s):Transdução de sinais   Ciclo celular   Divisão celular   Mitocôndrias   Melatonina   Proteínas quinases   Antimaláricos   Plasmodium falciparum

Resumo

A hipótese inicial do trabalho relatado em 2014-2016 é que a melatonina, o hormônio hospedeiro que acelera a maturação de P. falciparum durante o ciclo intra-eritrocítico, teria ação em algum mecanismo da divisão mitocondrial. Esta hipótese foi formulada porque a divisão celular é acompanhada por fissão mitocondrial para formar novas células. Desta forma, a melatonina aceleraria a divisão celular e a divisão desta organela. Os resultados preliminares indicaram que os segundos mensageiros, como a melatonina e Ca2+, poderiam, de fato, mediar a divisão mitocondrial. Esta conclusão foi estabelecida porque os dados de expressão de RNA mensageiro indicaram que tanto a melatonina como o Ca2+ foram capazes de alterar a expressão gênica dos principais efetores dos genes da divisão mitocondrial, FIS1 (proteína de fissão mitocondrial) e o candidato a DRP1 (Dynamin Related Protein), chamado DYN1 e/ou DYN2. As mesmas análises foram realizadas na linhagem knockout de P. falciparum para proteina kinase 7, que mostrou que esta linhagem não apresenta alterações na expressão dos mesmos genes após os tratamentos com melatonina, além de não ter um aumento da expressão ao longo do ciclo eritrocítico. Este trabalho nos permitiu questionar a função da melatonina e da proteína kinase 7 no processo de dinâmica mitocondrial. Durante o último semestre, o candidato teve a oportunidade de fazer um estágio de pesquisa no laboratório Prof. David A. Fidock, na Universidade de Columbia (New York, EUA) com o objetivo de aprender técnicas modernas de Biologia Molecular e ensaios de drogas com P. Falciparum. Durante este período, um projeto colaborativo foi desenvolvido para testar o antibiótico azitromicina como um antimalárico em cepas resistentes isoladas do Sudeste Asiático. Foram testadas oito cepas diferentes de parasitas, duas delas multi-resistentes a todos os antimaláricos atualmente utilizados. O valor IC50 para cada linhagem foi calculado após incubação com azitromicina, artemisinina, cloroquina e piperaquina. Os resultados relatados aqui indicam que parasitas resistentes a múltiplos fármacos contra antimaláricos convencionais têm um valor de IC50 superior aos parasitas resistentes a apenas um ou dois antimaláricos convencionais. (AU)