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Identificação de variantes/mecanismos protetores em indivíduos com mutação patogênica no gene SPAST assintomáticos ou levemente afetados

Processo: 16/14517-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de maio de 2018
Situação:Interrompido
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Mayana Zatz
Beneficiário:Uirá Souto Melo
Instituição-sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/08028-1 - CEGH-CEL - Centro de Estudos do Genoma Humano e de Células-Tronco, AP.CEPID
Assunto(s):Paraplegia espástica hereditária

Resumo

As paraplegias espásticas hereditárias (HSPs, do inglês hereditary spastic paraplegia) são um grupo diverso de doenças genéticas caracterizadas por fraqueza muscular e espasticidade progressiva nas extremidades inferiores que resultam da degeneração dos axônios dos neurônios motores superiores. Cerca de metade dos casos de HSPs de herança autossômica dominante está associado à mutações no gene SPAST (SPG4) e mais de 300 mutações nesse gene já foram descritas em pacientes com HSP. O gene SPAST codifica a proteína espastina, proteína envolvida na atividade de clivagem do microtúbulo para realizar seu transporte por meio do axônio e estudos utilizando neurônios motores de pacientes mostraram que a diminuição do SPAST leva ao acúmulo de dilatações axonais, resultando no quadro neurodegenerativo. Entretanto, alguns indivíduos portadores de mutação patogênica no SPAST não desenvolvem o fenótipo de neurodegeneração. Descobrir quais são os mecanismos que protegem algumas pessoas dos efeitos deletérios de uma mutação é de grande interesse pois abre a possibilidade de novas estratégias terapêuticas. Nós identificamos uma grande família com mais de 40 indivíduos com uma mutação patogênica em heterozigose no SPAST, porém, metade dos indivíduos permanecem assintomáticos ou muito levemente afetados. Neste projeto pretendemos combinar ferramentas moleculares (microarray de SNPs e de expressão) para tentar identificar variante(s) genética (s) ou mecanismos protetores de HSP na família alvo do estudo. Pretendemos também realizar estudos funcionais in vitro utilizando neurônios motores derivados de iPSC de pacientes sintomáticos e assintomáticos portadores da mutação para comparar a morfologia e funcionalidade desse tipo celular na busca de fenótipos característicos de neurodegeneração. Em seguida, pretendemos realizar estudos funcionais utilizando o modelo in vivo de zebrafish por meio do ensaio de resgate de fenótipo em peixes knockdown para o gene spast, validando assim a variante/gene como protetora da neurodegeneração.

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