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Mecanismos de resistência tumoral a cisplatina: processamento de lesões no DNA e efeito do ciclo circadiano

Processo: 17/24217-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de abril de 2018
Vigência (Término): 31 de agosto de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Carlos Frederico Martins Menck
Beneficiário:Matheus Molina Silva
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/15982-6 - Consequências de deficiências de reparo de lesões no genoma, AP.TEM
Assunto(s):Neoplasias pulmonares   Cisplatino   Reparo do DNA   Ritmo circadiano   Proteínas de ligação a DNA   Fator 2 relacionado a NF-E2

Resumo

Atualmente, o Câncer é uma das principais causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo, com aproximadamente 14 milhões de novos casos em 2012 e 8,8 milhões de mortes relacionadas ao Câncer em 2015, nas quais 1,69 milhões foram de Câncer de Pulmão. Este alto índice de mortalidade deve-se principalmente à falta de tratamentos que proporcionem uma cura definitiva, ou mesmo uma vida útil mais longa. Um dos tratamentos mais utilizados é a quimioterapia com cisplatina, com base na citotoxicidade causada pelos danos no DNA induzidos pela droga. No entanto, a resistência ao medicamento é muito comum, devido a alterações na expressão de genes que protegem as células. Entre estas alterações, a expressão aumentada das proteínas ERCC1 e XPF, componentes da via de reparo por excisão de nucleotídeos (NER) e do conhecido regulador mestre de resposta antioxidante, o fator de transcrição NRF2, destacam-se como principais causas de resistência em alguns casos. Alguns estudos também mostram que a DNA polymerase eta, envolvida na síntese translesão, pode ser importante para a resistência à cisplatina. Curiosamente, há evidências de que esses processos estão sob controle do relógio circadiano, um mecanismo de cronometragem interno, orquestrando variações de comportamento, fisiologia e metabolismo, de acordo com mudanças diárias em nosso ambiente, como a temperatura e os ciclos de luz/escuridão. Assim, este projeto visa compreender o papel de cada processo mencionado acima no estabelecimento da resistência à cisplatina em células de Câncer de Pulmão, como eles interagem e seus efeitos. Além disso, queremos entender como o relógio circadiano influencia cada um desses processos e pode ser um fator importante na resistência ao tratamento com cisplatina. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
SILVA, MATHEUS MOLINA; REILY ROCHA, CLARISSA RIBEIRO; KINKER, GABRIELA SARTI; PELEGRINI, ALESSANDRA LUIZA; MARTINS MENCK, CARLOS FREDERICO. The balance between NRF2/GSH antioxidant mediated pathway and DNA repair modulates cisplatin resistance in lung cancer cells. SCIENTIFIC REPORTS, v. 9, . (14/15982-6, 15/15184-5, 13/08028-1, 17/24217-0)
DE ASSIS, LEONARDO VINICIUS MONTEIRO; MORAES, MARIA NATHALIA; MENDES, DAVI; SILVA, MATHEUS MOLINA; MENCK, CARLOS FREDERICO MARTINS; CASTRUCCI, ANA MARIA DE LAURO. Loss of Melanopsin (OPN4) Leads to a Faster Cell Cycle Progression and Growth in Murine Melanocytes. CURRENT ISSUES IN MOLECULAR BIOLOGY, v. 43, n. 3, p. 1436-1450, . (18/16511-8, 17/24615-5, 17/26651-9, 17/18781-0, 19/19435-3, 18/14728-0, 17/24217-0)
MONTEIRO DE ASSIS, LEONARDO VINICIUS; MENDES, DAVI; SILVA, MATHEUS MOLINA; KINKER, GABRIELA SARTI; PEREIRA-LIMA, ISABELLA; MORAES, MARIA NATHALIA; MARTINS MENCK, CARLOS FREDERICO; DE LAURO CASTRUCCI, ANA MARIA. Melanopsin mediates UVA-dependent modulation of proliferation, pigmentation, apoptosis, and molecular clock in normal and malignant melanocytes. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR CELL RESEARCH, v. 1867, n. 10, . (14/27287-0, 19/19435-3, 13/24337-4, 17/24615-5, 12/50214-4, 18/16511-8, 17/26651-9, 17/18781-0, 18/14728-0, 17/24217-0)

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