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Envolvimento do receptor de succinato GPR91 na gênese da dor neuropática

Processo: 17/23815-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de abril de 2018
Vigência (Término): 30 de junho de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Convênio/Acordo: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Pesquisador responsável:Thiago Mattar Cunha
Beneficiário:Francisco Isaac Fernandes Gomes
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Paclitaxel

Resumo

Paclitaxel é um quimioterápico amplamente empregado no tratamento de tumores sólidos, mas a neuropatia periférica é um efeito adverso dose-limitante e uma causa comum de interrupção do tratamento. Paradoxicalmente, neurônios são suscetíveis ao paclitaxel apesar de não serem células em divisão. Degeneração axonal e demielinização se correlacionam com os sintomas clínicos que persistem além da descontinuação do tratamento. A patogênese da neuropatia induzida por paclitaxel não está totalmente elucidada e o processo inflamatório ativado pode ser considerado um gatilho potencial. Ademais, a neuropatia periférica induzida por paclitaxel pode causar alterações metabólicas no sistema nociceptivo e intermediários do ciclo do ácido cítrico, como o succinato, podem se acumular nessas condições. O succinato liga-se e tranduz sinais através da ativação de GPR91. Dentro do sistema imune, esse receptor é expresso por células dendríticas e macrófagos e, embora o papel desse receptor tenha sido descrito em doenças inflamatórias, como artrite reumatóide, seu envolvimento no processo neuropático não está descrito. Resultados preliminares do nosso grupo mostram que animas GPR91-/- são menos propensos a desenvolverem hipersensibilidade mecânica e térmica durante neuropatia periférica induzida por paclitaxel. Diante dessas informações, propomos no presente projeto avaliar os mecanismos pelos quais o receptor GRP91 participa do desenvolvimento da dor crônica de origem neuropática induzida por paclitaxel utilizando ferramentas farmacológicas e genéticas em modelos murinos. O esclarecimento do papel funcional deste receptor adicionaria um conceito inédito na área de pesquisa de dores crônicas, sugerindo um novo alvo terapêutico para o campo da analgesia. (AU)