Caracterização genotípica de pacientes Xeroderma Pigmentosum brasileiros e procura por efeitos fundadores

• Processo: 18/05216-5
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de abril de 2018
• Situação: Interrompido
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Carlos Frederico Martins Menck
• Beneficiário: Ligia Pereira Castro
• Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 14/15982-6 - Consequências de deficiências de reparo de lesões no genoma, AP.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 18/24923-4 - Procura por efeitos fundadores e caracterização celular de células de pacientes brasileiros com deficiência em Reparo de DNA xeroderma pigmentosum, BE.EP.PD
• Assunto(s): Reparo do DNA

Resumo

Mutações em genes da via de reparo de DNA por excisão de nucleotídeos (NER) estão associados a doenças genéticas raras, como xeroderma pigmentosum (XP), síndrome de Cockayne (CS) e tricotiodistrofia (TTD). Desde que essas doenças foram descritas, e seus casos reportados, principalmente na América do Norte, Europa, África e Japão, o estudo genético dessas síndromes e suas manifestações clínicas têm ajudado na compreensão dos mecanismos moleculares das vias de reparo envolvidas com os fenótipos dessas síndromes. No Brasil, até o momento, poucos casos foram descritos e caracterizados geneticamente. Com a possibilidade de identificação da mutação responsável por essas síndromes, de forma rápida e precisa, utilizando a metodologia de sequenciamento de nova geração (NGS), nos iniciamos um projeto de diagnóstico molecular de mutações envolvidas principalmente com XP. Foram identificadas mutações em 39 pacientes brasileiros, incluindo 17 pacientes de Faina, uma comunidade isolada no interior de Goiás (Munford, Castro et al., 2016). A maioria dessas mutações são novas e incluem 26 pacientes XP-V, seis XP-C, dois XP-A e quatro XP-E, assim como um paciente TTD mutado no gene XPD. Propomos continuar com esse projeto na identificação e diagnóstico molecular de outros pacientes no país, de modo a constituir uma extensa cohort de pacientes brasileiros e determinar a distribuição dos genes afetados para pacientes XP no país. Além disso, observamos uma alta frequência de pacientes em diferentes estados com a mesma mutação, assim como, pacientes com mutações que já foram reportadas na literatura em outros países. Dessa forma, pretendemos investigar a origem e ancestralidade dessas mutações através da análise de haplótipos utilizando a metodologia de SNP-Array. Ambas as mutações encontradas no gene POLH nos pacientes de Faina, GO, foram identificadas recentemente em pacientes na Europa; e uma mutação em sítio de splicing no gene XPC, que se encontra em alta frequência nos pacientes brasileiros (54% dos pacientes XP-C), também é encontrada nas ilhas Comores, perto de Moçambique, de onde escravos eram comercializados no séc. XIX. Em colaboração internacional com os pesquisadores europeus que identificaram as mutações nos genes POLH e XPC, pretendemos identificar parte da história genética de nossa população e da migração humana que tem carregado essas mutações.