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Mecanismo de ação genômico e não genômico dos andrógenos na musculatura lisa do trato urinário inferior de ratas saudáveis e ovariectomizadas

Processo: 17/26564-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de abril de 2018
Vigência (Término): 30 de setembro de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
Pesquisador responsável:Edson Antunes
Beneficiário:Sandra Milena Bonilla Becerra
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Sistema urogenital   Di-hidrotestosterona   Testosterona   Androgênios   Ovariectomia   Sintomas do trato urinário inferior   Pós-menopausa   Canais de cálcio   Canais de potássio   Modelos animais

Resumo

O declínio hormonal na mulher pode causar Sintomas do Trato Urinário Inferior (STUI) como aumento da frequência miccional, urgência, noctúria, e incontinência urinária, os quais impactam negativamente a qualidade de vida e interação social. A terapia de reposição hormonal com testosterona vem sendo utilizada em mulheres pós-menopausadas para aliviar certos sintomas da deficiência androgênica como perda da libido, massa ósseomuscular e função cognitiva. Entretanto, poucos estudos têm se voltado à compreensão dos efeitos desta reposição na disfunção miccional na pós-menopausa. Estudo recente de nosso grupo avaliou os efeitos da reposição com testosterona na disfunção miccional de ratas ovariectomizadas por 4 meses. Mostramos que a ovariectomia causa alterações miccionais in vivo (aumento da frequência e das pressões basal, limiar e pós-miccional), assim como hipocontratilidade vesical e hipercontratilidade uretral in vitro, as quais são revertidas por reposição de testosterona em dose suprafisiológica. Estes efeitos protetores da testosterona são independentes da síntese de estrógeno, visto que a inibição da aromatização da testosterona pelo letrozol manteve a proteção do andrógeno. Porém, ainda não conhecemos o mecanismo de ação dos andrógenos na musculatura lisa do trato urinário inferior (bexiga e uretra) em condições fisiológicas e patológicas (ovariectomia), não se sabendo ainda se é resultado da ativação de receptor de andrógeno (AR) por mecanismos genômicos e/ou não-genômicos. Resultados preliminares em bexiga isolada de ratas saudáveis mostraram que a pré-incubação com testosterona (100 nM, 30 min) promove relaxamento vesical (da ordem de 37%; p<0,05) e aumento da contração uretral (da ordem de 45%; p<0,05), sugerindo um efeito que favorece a continência urinária. Simultaneamente, em bexiga de ratas ovariectomizadas a pré-incubação com testosterona reverte significamente a hipocontratilidade vesical e hipercontratilidade uretral. Além disso, a incubação dos tecidos com flutamida (antagonista seletivo e competitivo do AR intracelular) preveniu os efeitos vesicais da testosterona na condição fisiológica, mas não na ovariectomia, parecendo sugerir que na primeira condição a testosterona exerce efeito genômico, ao passo que na segunda os efeitos seriam de natureza não-genômica. Estudos recentes no sistema vascular indicam que a testosterona produz vasodilatação pela liberação de óxido nítrico (NO) de fibras nitrérgicas. Sabe-se também que a bexiga recebe inervação nitrérgica, sendo que o NO liberado (somado à ativação ²2/²3-adrenérgica pela noradrenalina) é importante para o relaxamento vesical durante a fase de armazenamento. Por isso, nossa hipótese é que na condição fisiológica a testosterona induz liberação de NO nitrérgico, levando assim a redução da contração vesical, promovendo a continência urinária. Logo na ovariectomia onde a testosterona normaliza a hipocontratilidade vesical, a interpretação dos dados preliminares não nos é clara ainda, mas talvez envolva regulação positiva de receptores muscarínicos (M2/M3; bexiga) e adrenérgico ±1 (uretra). Com este projeto nos propomos estudar os efeitos da testosterona (e do metabólito dihidrotestosterona) na bexiga e uretra de ratas controle e ovariectomizadas. Investigaremos a expressão gênica, localização e sinalização downstream do receptor de andrógeno (AR), assim como a modulação por este hormônio dos receptores que modulam a continência urinária como muscarínicos (M2 e M3), adrenérgicos (±1 e ²2, ²3) e receptor de angiotensina II (AT1), e a via de sinalização do NO (nNOS- guanilato ciclase solúvel (GCs)-GMPc). Avaliaremos os efeitos do andrógeno nas respostas contráteis e relaxantes da bexiga e uretra in vitro, determinando-se a contribuição dos canais de cálcio e de potássio dependentes e independentes de voltagem na musculatura lisa vesicouretral. (AU)