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Ação de LTB4 na remoção de células apoptóticas infectadas durante infecção de pele por Staphylococcus aureus em camundongos diabéticos

Processo: 18/01622-9
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência (Início): 01 de junho de 2018
Vigência (Término): 31 de maio de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Alexandra Ivo de Medeiros
Beneficiário:Ana Carolina Guerta Salina
Supervisor no Exterior: Carlos Henrique Cardoso Serezani
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
Local de pesquisa : Vanderbilt University (VU), Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:17/04786-0 - Ativação de Macrófagos M1/M2 pela eferocitose de células apoptóticas infectadas, BP.DR
Assunto(s):Diabetes mellitus   Staphylococcus aureus   Ativação de macrófagos

Resumo

Diabetes tipo 1 (T1D) é uma doença autoimune caracterizada pela destruição das células beta pancreáticas e altos níveis de glicose. A diabetes tem sido associada com algumas complicações inflamatórias, como prejuízo da função antimicrobiana e diminuição de quimiotaxia de fagócitos que, por sua vez, tem sido associado com aumento dos riscos de infecções. Staphylococcus aureus é a principal causa de infecções de pele e tecidos moles em pacientes diabéticos, principalmente as causadas por S. aureus resistente à meticilina adquiridos na comunidade (MRSA). Durante a infeção por MRSA, neutrófilos migram para o tecido afetado, fagocitam, eliminam patógenos e tornam-se apoptóticos. Células mortas secretam sinais 'find-me", que recrutam monócitos e macrófagos para o sítio infeccioso para eliminar as células apoptóticas e restaurar a homeostasia. No entanto, defeitos na fagocitose das células mortas resultam na geração de células necróticas secundárias, seguida da liberação de padrões moleculares associados ao dano (DAMPs). Resultados preliminares do grupo do Dr. Serezani identificaram IL-33 como uma citocina abundante na pele de animais diabéticos infectados com MRSA. IL-33 é um DAMP produzido/secretado por células mortas. Além disso, esse mesmo grupo tem demonstrado que animais diabéticos produzem quantidades aberrantes de leucotrieno B4 (LTB4) na pele de animais infectados com MRSA. Estudos têm demonstrado que a produção aberrante de LTB4 pode influenciar negativamente doenças crônicas por manter a migração celular e programas intracelulares inflamatórios em neutrófilos e monócitos/macrófagos. Assim, a hipótese desse trabalho é que LTB4 induz uma prolongada e deletéria resposta inflamatória observada durante a infecção de pele em animais diabéticos, promovendo o acúmulo de células necróticas e liberação de DAMPs, incluindo IL-33, que levam ao dano tecidual e prejuízo na defesa na pele do hospedeiro de animais diabéticos.