Uso de simulações de dinâmica molecular (DM) para estudar a flexibilidade da ecto-5'-nucleotidase humana (ecto-5'NT, CD73) e TRAPP (Transient Pockets in Proteins) para análises da dinâmica de sítios de ligação

• Processo: 18/06381-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 03 de setembro de 2018
• Data de Término da vigência: 06 de janeiro de 2019
• Área de conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
• Pesquisador responsável: Antonia Tavares Do Amaral
• Beneficiário: Lucas Gasparello Viviani
• Supervisor: Rebecca Claire Wade
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Heidelberg Institute for Theoretical Studies (HITS), Alemanha
• Vinculado à bolsa: 14/07248-0 - Busca virtual de inibidores da ecto-5'-nucleotidase humana e da tiorredoxina redutase de Mycobacterium tuberculosis: proposição de modelos e validação experimental, BP.DD
• Assunto(s): Simulação de dinâmica molecular Modelagem molecular 5'-Nucleotidase Análise dinâmica Sítios de ligação
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Busca virtual (virtual screening | Ecto-5'-nucleotidase humana | Flexibilidade estrutural em proteínas | simulações de dinâmica molecular | TRAPP (Transient Pockets in Proteins) | Vs) | Modelagem Molecular

Resumo

Ecto-5'-nucleotidase (ecto-5'NT, CD73) é uma enzima homodimérica ancorada à membrana plasmática via glicosilfosfatidilinositol (GPI), que possui íons Zn2+ como cofator e hidrolisa AMP a adenosina, atuando como um ponto de controle da provisão extracelular dessa molécula sinalizadora. Ecto-5'NT humana é superexpressa por vários tipos de células cancerosas, ativando vias imunossupressoras no microambiente tumoral. Adicionalmente, o papel dessa enzima na progressão tumoral e na metástase foi mostrado in vivo, o que contribuiu para que fosse reconhecida como um alvo promissor para o desenvolvimento de antitumorais. A estrutura 3D da ecto-5'NT humana foi elucidada por cristalografia de raios-X em 2012, fornecendo informações para o desenvolvimento de inibidores para essa enzima-alvo. Entretanto, há apenas poucos inibidores da ecto-5'NT relatados na literatura até o momento. Recentemente, em nosso grupo, modelos de busca virtual (virtual screening, VS) de novos inibidores da ecto-5'NT foram gerados e aplicados ao banco de dados ZINC 2011 (~23 milhões de compostos). Dentre os compostos selecionados e testados, 7 apresentaram valores de IC50 da ordem de micromolares. Até o momento, os modelos de VS gerados foram obtidos utilizando estruturas cristalinas 3D estáticas como pontos de partida. Sabe-se, no entanto, que essa é uma representação limitada para a modelagem do reconhecimento proteína-ligante, pois a flexibilidade estrutural tem um papel relevante nesse processo. Nesse projeto, visando contribuir para a proposição de novos modelos de VS, objetivamos estudar a flexibilidade conformacional da ecto-5'NT humana, usando simulações de dinâmica molecular. Adicionalmente, objetivando-se considerar a dinâmica dos sítios de ligação da ecto-5'NT, pretendemos utilizar TRAPP ("Transient Pockets in Proteins"), um programa computacional desenvolvido por Kokh et al. para a identificação, análise e visualização de variações nos sítios de ligação de uma proteína, ao longo de uma trajetória gerada por simulações computacionais. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

VIVIANI, LUCAS G.; PICCIRILLO, ERIKA; ULRICH, HENNING; AMARAL, ANTONIA T-DO. Virtual Screening Approach for the Identification of Hydroxamic Acids as Novel Human Ecto-5 `-Nucleotidase Inhibitors. JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING, v. 60, n. 2, p. 621-630, FEB 2020. (14/07248-0, 12/50880-4, 18/24678-0, 12/06633-2, 18/07366-4, 13/07937-8, 18/06381-0)

VIVIANI, LUCAS G. G.; KOKH, DARIA B. B.; WADE, REBECCA C. C.; DO AMARAL, ANTONIA T.. Molecular Dynamics Simulations of the Human Ecto-5′-Nucleotidase (h-ecto-5′-NT, CD73): Insights into Protein Flexibility and Binding Site Dynamics. JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING, v. 63, n. 15, p. 17-pg., 2023-08-02. (14/07248-0, 21/10514-8, 13/07937-8, 18/06381-0)

VIVIANI, LUCAS G.; PICCIRILLO, ERIKA; ULRICH, HENNING; AMARAL, ANTONIA T-DO. Virtual Screening Approach for the Identification of Hydroxamic Acids as Novel Human Ecto-5 '-Nucleotidase Inhibitors. JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING, v. 60, n. 2, p. 10-pg., 2020-02-01. (13/07937-8, 12/50880-4, 18/06381-0, 18/24678-0, 12/06633-2, 18/07366-4, 14/07248-0)