Ampla investigação genética de pacientes com Puberdade Precoce Central associada à fenótipos complexos

• Processo: 18/03198-0
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de maio de 2018
• Vigência (Término): 30 de abril de 2021
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Ana Claudia Latronico Xavier
• Beneficiário: Ana Pinheiro Machado Canton
• Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/03236-5 - Novas abordagens e metodologias na investigação genético-molecular dos distúrbios de crescimento e desenvolvimento puberal, AP.TEM
• Assunto(s): Endocrinologia Puberdade precoce Fenótipo Análise genética Epigênese genética Comorbidade

Resumo

Recentemente, causas monogênicas de Puberdade Precoce Central (PPC) foram descritas, aumentando nosso entendimento sobre a modulação do eixo reprodutivo. Entre elas, destaca-se a descoberta de mutações inativadoras em dois genes caracterizados pelo fenômeno de imprinting, alertando para o envolvimento de mecanismos epigenéticos no controle puberal: MKRN3, responsável por 33-45% dos casos de PPC familiar; e DLK1, com um defeito complexo associado à PPC em uma extensa família. Além disso, o fenótipo de PPC vem sendo descrito em associação a comorbidades e fenótipos complexos em quadros distintos e raros de anormalidades cromossômicas. Nesse contexto, destacam-se casos de síndromes clínicas com alta prevalência de PPC e associadas a regiões cromossômicas de imprinting: 1) cromossomo 14q32.2: lócus do DLK1 e região crítica da Síndrome de Temple (causada principalmente por dissomia uniparental materna do cromossomo 14 e com PPC em 80% dos casos); 2) cromossomo 7: dissomia uniparental materna do cromossomo 7 (PPC em 25% e puberdade com idade de início limítrofe em 50% dos casos) e síndrome de deleção 7q11.23 (PPC em 18% e puberdade com idade de início limítrofe em até 50% dos casos). Assim sendo, o objetivo principal deste projeto é investigar pacientes com PPC associada a comorbidades ou fenótipos complexos por meio da análise genética e epigenética para identificar loci genômicos implicados no controle do início da puberdade. Para tanto, o fluxo de trabalho compreenderá dois eixos investigativos: 1) abordagem com análise de loci candidatos pelo método de amplificação de múltiplas sondas dependentes de ligação, para a qual serão selecionados os pacientes com suspeita de defeitos no cromossomo 14q32.2 ou no cromossomo 7q11.23; 2) abordagem com análise genômica global com análise de variações de número de cópias pelo método de microarray genômico (SNParray or CGHarray) e com análise de mutações exômicas pelo método de sequenciamento exômico global, para as quais serão selecionados os pacientes com PPC associada a comorbidades ou fenótipos complexos que não caracterizam síndromes conhecidas. Os estudos propostos neste projeto poderão ampliar nossos conhecimentos sobre os mecanismos genéticos e epigenéticos envolvidos no controle da puberdade humana. (AU)