Desenho baseado em estrutura de inhibidores alostéricos e competitivos da cruzaína

• Processo: 18/03911-8
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Vigência (Início): 01 de maio de 2018
• Vigência (Término): 31 de maio de 2021
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
• Pesquisador responsável: Fátima Pereira de Souza
• Beneficiário: Lilian Hernández Alvarez
• Instituição-sede: Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas (IBILCE). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de São José do Rio Preto. São José do Rio Preto , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 18/25311-2 - Caracterização e otimização farmacológica de novos compostos naturais com atividade anti-chagásica, BE.EP.DR
• Assunto(s): Modelagem molecular Cruzaína Trypanosoma cruzi Doença de Chagas Atividade enzimática Inibidores de cisteína proteinase

Resumo

Trypanosoma cruzi é o agente causal da Doença de Chagas, uma infecção negligenciada que afeta milhões de pessoas nas regiões tropicais. A maioria dos fármacos empregados no tratamento desta doença são ineficientes e altamente tóxicos. A cruzaína é a principal cisteíno protease do T. cruzi. Esta enzima é indispensável para a sobrevivência e propagação do parasita e, portanto, é considerada como um alvo molecular para o desenho de fármacos contra a Doença de Chagas. Até o momento, vários estudos experimentais e computacionais têm caracterizado o sítio de união ao substrato e a especificidade da cruzaína, o que facilita o desenho de fármacos específicos contra o sítio ativo da enzima. Na atualidade, o descobrimento de inibidores alostéricos é um tópico emergente dentro da área de desenho computacional de fármacos, pois promove a acessibilidade a medicamentos mais seletivos e menos tóxicos. Portanto, neste trabalho será empregada uma estratégia para a descoberta computacional de inibidores competitivos e alostéricos da cruzaína. A combinação de técnicas como a triagem virtual, simulações de dinâmica molecular, cálculos de energia livre de ligação e a construção de redes de interações entre resíduos será empregada para selecionar os potenciais inibidores da cruzaína e para a caracterização molecular da forma livre e ligada desta protease. Como última estapa, serão realizados experimentos de RMN e ensaios de atividade enzimática que permitirão a caracterização das interações entre a cruzaína e os ligantes identificados, além de fornecer os dados das constantes de inibição. De pose de estes resultados, pretende-se validar o mecanismo de alostería previamente proposto. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

GONZALEZ, JORGE ENRIQUE HERNANDEZ; ALVAREZ, LILIAN HERNANDEZ; LEITE, VITOR B. P.; PASCUTTI, PEDRO GERALDO. Water Bridges Play a Key Role in Affinity and Selectivity for Malarial Protease Falcipain-2. JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING, v. 60, n. 11, p. 5499-5512, NOV 23 2020. Citações Web of Science: 1.

HERNANDEZ GONZALEZ, JORGE ENRIQUE; ALVAREZ, LILIAN HERNANDEZ; PASCUTTI, PEDRO GERALDO; LEITE, VITOR B. P. Prediction of Noncompetitive Inhibitor Binding Mode Reveals Promising Site for Allosteric Modulation of Falcipain-2. Journal of Physical Chemistry B, v. 123, n. 34, SI, p. 7327-7342, AUG 29 2019. Citações Web of Science: 0.

ALVAREZ, LILIAN HERNANDEZ; BARRETO GOMES, DIEGO ENRY; HERNANDEZ GONZALEZ, JORGE ENRIQUE; PASCUTTI, PEDRO GERALDO. Dissecting a novel allosteric mechanism of cruzain: A computer-aided approach. PLoS One, v. 14, n. 1 JAN 25 2019. Citações Web of Science: 3.