Desenho baseado em estrutura de inibidores alostéricos e competitivos da cruzaína

• Processo: 18/03911-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2018
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2022
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
• Pesquisador responsável: Fátima Pereira de Souza
• Beneficiário: Lilian Hernández Alvarez
• Instituição Sede: Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas (IBILCE). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de São José do Rio Preto. São José do Rio Preto , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 18/25311-2 - Caracterização e otimização farmacológica de novos compostos naturais com atividade anti-chagásica, BE.EP.DR
• Assunto(s): Modelagem molecular Cruzaína Trypanosoma cruzi Doença de Chagas Atividade enzimática Inibidores de cisteína proteinase
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: binding free energy | cruzain | cysteine protease inhibitors | molecular dynamics | Nmr | virtual screening | Modelagem molecular

Resumo

Trypanosoma cruzi é o agente causal da Doença de Chagas, uma infecção negligenciada que afeta milhões de pessoas nas regiões tropicais. A maioria dos fármacos empregados no tratamento desta doença são ineficientes e altamente tóxicos. A cruzaína é a principal cisteíno protease do T. cruzi. Esta enzima é indispensável para a sobrevivência e propagação do parasita e, portanto, é considerada como um alvo molecular para o desenho de fármacos contra a Doença de Chagas. Até o momento, vários estudos experimentais e computacionais têm caracterizado o sítio de união ao substrato e a especificidade da cruzaína, o que facilita o desenho de fármacos específicos contra o sítio ativo da enzima. Na atualidade, o descobrimento de inibidores alostéricos é um tópico emergente dentro da área de desenho computacional de fármacos, pois promove a acessibilidade a medicamentos mais seletivos e menos tóxicos. Portanto, neste trabalho será empregada uma estratégia para a descoberta computacional de inibidores competitivos e alostéricos da cruzaína. A combinação de técnicas como a triagem virtual, simulações de dinâmica molecular, cálculos de energia livre de ligação e a construção de redes de interações entre resíduos será empregada para selecionar os potenciais inibidores da cruzaína e para a caracterização molecular da forma livre e ligada desta protease. Como última etapa, serão realizados experimentos de RMN e ensaios de atividade enzimática que permitirão a caracterização das interações entre a cruzaína e os ligantes identificados, além de fornecer os dados das constantes de inibição. De pose de estes resultados, pretende-se validar o mecanismo de alostería previamente proposto. (AU)

Publicações científicas

(7)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

HERNANDEZ GONZALEZ, JORGE ENRIQUE; SALAS-SARDUY, EMIR; HERNANDEZ ALVAREZ, LILIAN; BARRETO GOMES, DIEGO ENRY; PASCUTTI, PEDRO GERALDO; OOSTENBRINK, CHRIS; LEITE, VITOR B. P.. In silico identification of noncompetitive inhibitors targeting an uncharacterized allosteric site of falcipain-2. Journal of Computer-Aided Molecular Design, v. 35, n. 10, p. 1067-1079, OCT 2021. (16/24587-9, 20/10214-1, 16/19766-1, 18/03911-8, 19/22540-3)

DA SILVA, ELANY BARBOSA; SHARMA, VANDNA; HERNANDEZ-ALVAREZ, LILIAN; TANG, ARTHUR H.; STOYE, ALEXANDER; O'DONOGHUE, ANTHONY J.; GERWICK, WILLIAM H.; PAYNE, RICHARD J.; MCKERROW, JAMES H.; PODUST, LARISSA M.. Intramolecular Interactions Enhance the Potency of Gallinamide A Analogues against Trypanosoma cruzi. Journal of Medicinal Chemistry, v. 65, n. 5, p. 15-pg., 2022-03-10. (18/25311-2, 18/03911-8)

HERNANDEZ GONZALEZ, JORGE ENRIQUE; ALVAREZ, LILIAN HERNANDEZ; PASCUTTI, PEDRO GERALDO; LEITE, VITOR B. P.. Prediction of Noncompetitive Inhibitor Binding Mode Reveals Promising Site for Allosteric Modulation of Falcipain-2. Journal of Physical Chemistry B, v. 123, n. 34, p. 16-pg., 2019-08-29. (18/03911-8, 16/24587-9)

HERNANDEZ GONZALEZ, JORGE ENRIQUE; ALVAREZ, LILIAN HERNANDEZ; PASCUTTI, PEDRO GERALDO; LEITE, VITOR B. P.. Prediction of Noncompetitive Inhibitor Binding Mode Reveals Promising Site for Allosteric Modulation of Falcipain-2. Journal of Physical Chemistry B, v. 123, n. 34, SI, p. 7327-7342, AUG 29 2019. (16/24587-9, 18/03911-8)

GONZALEZ, JORGE ENRIQUE HERNANDEZ; ALVAREZ, LILIAN HERNANDEZ; LEITE, VITOR B. P.; PASCUTTI, PEDRO GERALDO. Water Bridges Play a Key Role in Affinity and Selectivity for Malarial Protease Falcipain-2. JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING, v. 60, n. 11, p. 5499-5512, NOV 23 2020. (16/24587-9, 18/25311-2, 18/03911-8)

ALVAREZ, LILIAN HERNANDEZ; BARRETO GOMES, DIEGO ENRY; HERNANDEZ GONZALEZ, JORGE ENRIQUE; PASCUTTI, PEDRO GERALDO. Dissecting a novel allosteric mechanism of cruzain: A computer-aided approach. PLoS One, v. 14, n. 1, JAN 25 2019. (16/24587-9, 18/03911-8)

HERNANDEZ-ALVAREZ, LILIAN; OLIVEIRA JR, ANTONIO B.; HERNANDEZ-GONZALEZ, JORGE ENRIQUE; CHAHINE, JORGE; PASCUTTI, PEDRO GERALDO; DE ARAUJO, ALEXANDRE SUMAN; DE SOUZA, FATIMA PEREIRA. Computational study on the allosteric mechanism of Leishmania major IF4E-1 by 4E-interacting protein-1: Unravelling the determinants of m(7)GTP cap recognition. COMPUTATIONAL AND STRUCTURAL BIOTECHNOLOGY JOURNAL, v. 19, p. 2027-2044, 2021. (10/18169-3, 16/24587-9, 18/03911-8)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

ALVAREZ, Lilian Hernández. Estudos estruturais e computacionais de proteínas alvos de doenças negligenciadas para a descoberta de novos fármacos. 2022. Tese de Doutorado - Universidade Estadual Paulista (Unesp). Instituto de Biociências Letras e Ciências Exatas. São José do Rio Preto São José do Rio Preto.