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Reposicionamento de fármacos antimaláricos no tratamento da esquistossomose baseado na inibição seletiva da enzima diidroorotato desidrogenase

Processo: 15/25099-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de junho de 2018
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Pesquisador responsável:Maria Cristina Nonato Costa
Beneficiário:Felipe Antunes Calil
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Doenças negligenciadas   Ensaios enzimáticos   Diidroorotato desidrogenase   Reposicionamento de fármacos   Schistosoma mansoni   Cristalografia de proteínas

Resumo

O reposicionamento de fármacos consiste na avaliação e/ou uso de fármacos existentes para o tratamento de doenças diferentes daquelas para as quais eles foram originalmente desenvolvidos. Essa estratégia é de particular interesse para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas, principalmente para o tratamento de doenças negligenciadas, uma vez que permite a avaliação do potencial bioativo de moléculas as quais já tiveram suas características de toxicidade e biodisponibilidade previamente avaliadas por ensaios clínicos, etapas essas que representam os passos de mais alto custo no âmbito do desenvolvimento de novos medicamentos. Dentro desse contexto, o presente projeto tem como meta explorar o potencial de moléculas com ação antimalárica baseada na inibição seletiva da enzima diidroorotato desidrogenase (DHODH), para o tratamento da esquistossomose. A enzima DHODH participa da via de novo de biossíntese de nucleotídeos de pirimidina,e já é alvo terapêutico validado para o tratamento de doenças proliferativas e parasitárias. Estudos prévios realizados em nosso laboratório identificaram alta similaridade sequencial e estrutural entre as enzimas DHODH de Plasmodium falcipurum (PfDHODH), agente causador da malária e de Schistossoma mansoni (SmDHODH), agente causador da esquistossomose. Além disso, ensaios de inibição cruzada utilizando a enzima homóloga humana (HsDHODH) demonstraram a capacidade de identificarmos inibidores seletivos para SmDHODH. O presente projeto tem como meta a avaliação do potencial de conhecidos inibidores da enzima PfDHODH, incluindo atovaquone (já no mercado) e a molécula DSM265 que já se encontra em testes clínicos, como inibidores da enzima SmDHODH. Os melhores inibidores terão inicialmente seu mecanismo de inibição caracterizado através do uso de técnicas bioquímicas, biofísicas e por cristalografia de raios-X e terão seu potential anti-esquistossomose avaliado através de ensaios in vitro e in vivo. Os resultados obtidos com o desenvolvimento deste deverão contribuir para a validação da DHODH como alvo para o desenvolvimento de fármacos no combate a esquistossomose. A possibilidade de propormos uma nova estratégia para o combate da esquistossomose através do reposicionamento de fármacos antimaláricos também é uma possibilidade que não deve ser descartada.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
CALIL, FELIPE A.; DAVID, JULIANA S.; CHIAPPETTA, ESTELA R. C.; FUMAGALLI, FERNANDO; MELLO, RODRIGO B.; LEITE, FRANCO H. A.; CASTILHO, MARCELO S.; EMERY, FLAVIO S.; CRISTINA NONATO, M. Ligand-based design, synthesis and biochemical evaluation of potent and selective inhibitors of Schistosoma mansoni dihydroorotate dehydrogenase. EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, v. 167, p. 357-366, APR 1 2019. Citações Web of Science: 0.
NONATO, M. CRISTINA; DE PADUA, RICARDO A. P.; DAVID, JULIANA S.; REIS, RENATA A. G.; TOMALERI, GIOVANI P.; PEREIRA, HUMBERTO D'MUNIZ; CALIL, FELIPE A. Structural basis for the design of selective inhibitors for Schistosoma mansoni dihydroorotate dehydrogenase. Biochimie, v. 158, p. 180-190, MAR 2019. Citações Web of Science: 2.
CHIBLI, LUCAS A.; SCHMIDT, THOMAS J.; CRISTINA NONATO, M.; CALIL, FELIPE A.; DA COSTA, FERNANDO B. Natural products as inhibitors of Leishmania major dihydroorotate dehydrogenase. EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, v. 157, p. 852-866, SEP 5 2018. Citações Web of Science: 3.

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