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Caracterização de células deficientes para reparo acoplado à transcrição em resposta a estresse oxidativo

Processo: 18/02853-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de junho de 2018
Vigência (Término): 31 de maio de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Mutagênese
Pesquisador responsável:Carlos Frederico Martins Menck
Beneficiário:Fábio Nunes de Mello
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/15982-6 - Consequências de deficiências de reparo de lesões no genoma, AP.TEM
Assunto(s):Reparo do DNA   Estresse oxidativo   Síndrome de Cockayne

Resumo

O reparo de bases de DNA modificadas por espécies reativas de oxigênio (ROS) pela via de reparo por excisão de bases (BER) já é amplamente conhecido na literatura. Porém, evidências sugerem que esse tipo de lesão também possa ser reparado pelo reparo acoplado à transcrição (TCR) da via de reparo por excisão de nucleotídeos (NER), que repara lesões que bloqueiam o progresso da maquinaria de transcrição (bulky lesions). A parada da transcrição por lesões de bases oxidadas se apresenta como hipótese plausível para explicar o fenótipo de neurodegeneração da Síndrome de Cockayne (CS), doença genética relacionada ao comprometimento da via de TCR-NER. Células mutantes para CSB já foram caracterizadas quanto à sua sensibilidade à luz UV, agente conhecido por causar lesões maiores, pela deficiência na proteína CSB, importante para a via de TCR-NER. Assim, este trabalho se propõe a caracterizar a resposta de células CSB a agente causadores de estresse oxidativo, a partir da parada de transcrição por bases oxidadas.Ademais, evidências sugerem o papel das proteínas de TCR-NER na resolução de R-loops, estruturas formadas por híbridos de DNA:RNA. O aumento de R-loops, e quebras da fita dupla do DNA causadas em sua decorrência, se apresentam como um mecanismo plausível para causar a morte de células deficientes de nessa via. Assim, este trabalho também se propõe a quantificar os R-loops de células CSB frente ao estresse oxidativo, em busca de explicar o fenótipo clínico de neurodegeneração e envelhecimento precoce de pacientes CS.

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