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Investigação dos efeitos moleculares e celulares de mutação nova no gene CACNA1H no Transtorno do Espectro Autista

Processo: 17/24833-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de maio de 2018
Vigência (Término): 30 de abril de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Convênio/Acordo: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Pesquisador responsável:Andréa Laurato Sertié
Beneficiário:André Luiz Teles e Silva
Instituição-sede: Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein (IIEPAE). Sociedade Beneficente Israelita Brasileira Albert Einstein (SBIBAE). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Biologia celular   Transtorno do espectro autista

Resumo

O Transtorno do Espectro do Autismo (TEA) é uma condição do desenvolvimento neurológico caracterizada por deficiência na reciprocidade e comunicação social, e comportamento restrito, repetitivo e estereotipado. Estudos genômicos recentes têm revelado que a arquitetura genética do TEA é extremamente complexa e heterogênea, e tanto variantes genéticas raras como comuns podem contribuir para sua etiologia. Contudo, os genes de risco atualmente associados ao TEA são, em sua maioria, portadores de mutações deletérias raras, novas e de alta penetrância. Dentre os genes candidatos ao TEA encontra-se o CACNA1H, que codifica a subunidade ±¹ do canal de cálcio (Ca²+) dependente de voltagem Cav3.2. A subunidade ±¹ forma o poro do canal e controla a cinética, a dependência de voltagem e a condutância do canal. A entrada de Ca²+ na célula impulsiona muitos processos celulares, que incluem liberação de neurotransmissores, transcrição gênica, proliferação, migração e modulação da atividade de vias de sinalização intracelular, como a via PI3K-mTOR. Mutações de perda de função no gene CACNA1H já foram identificadas em pacientes com TEA, contudo, ainda não são totalmente esclarecidos os mecanismos pelos quais tais mutações podem levar ao TEA. Nosso grupo de pesquisa identificou, por meio de sequenciamento completo do exoma de um subgrupo de pacientes com TEA nos quais observamos hiperfuncionamento da via de sinalização intracelular PI3K-mTOR, um paciente (denominado F2688) que é heterozigoto para uma mutação de substituição de nucleotídeo nova e rara no sítio doador de splicing do íntron 13 do gene CACNA1H, a qual é predita alterar o processamento do transcrito e resultar em uma proteína com 52 resíduos de aminoácidos a mais. Este projeto tem por objetivo verificar se a variante identificada no gene CACNA1H no paciente F2688 é funcional, isto é, ocasiona influxo anormal de Ca2+ em células neurais derivadas do paciente, e se tal alteração contribui para a disfunção da via PI3K-mTOR assim como para a migração anormal observada nas células neurais derivadas desse paciente. Para isso, utilizaremos como modelo experimental células neuroprogenitoras derivadas de células-tronco pluripotentes induzidas do paciente F2688 e de indivíduos controles para comparação, e realizaremos análise de expressão gênica e proteica de CACNA1H, análise de influxo de cálcio, de eletrofisiologia, da atividade da via PI3K-mTOR e de migração celular. Ainda, utilizaremos um sistema heterólogo de expressão para confirmação dos resultados. A relação entre disfunção de canais de Ca2+, via PI3K-mTOR e TEA é inédita, e a confirmação de que a mutação em CACNA1H é funcional fortalecerá as evidencias de que disfunções da atividade de canais de Ca2+ podem contribuir para a maior suscetibilidade aos TEA. (AU)

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