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Aumento da imunogenicidade de células de câncer colorretal tratadas com 5-fluorouracil, pelo bloqueio da autofagia com hidroxicloroquina

Processo: 17/25660-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de maio de 2018
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Graziela Gorete Romagnoli
Beneficiário:Carla Sanzochi Fogolin
Instituição-sede: Instituto de Biociências (IBB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu , SP, Brasil
Assunto(s):Neoplasias colorretais   Células dendríticas   Autofagia

Resumo

O câncer colorretal (CRC) é o terceiro tipo de câncer mais comum no Brasil e no mundo, sendo observados muitos casos de metástases e recidivas, decorrente do desenvolvimento de resistência aos quimioterápicos, administrados em doses máximas toleráveis (DMT). Um dos mecanismos relacionados à quimiorresistência é a autofagia, processo de auto-degradação, que culmina na reciclagem de organelas danificadas e proteínas de longa vida, contribuindo assim para a homeostase das células. A autofagia age como uma barreira contra a transformação maligna em seu estágio inicial, porém em tumores pré-estabelecidos é subvertida a fim de que a célula se adapte ao estresse intracelular e ambiental. Uma vez que a autofagia propicia o escape tumoral, seu bloqueio farmacológico com a hidroxicloroquina (HCQ) tem sido apontado como uma alternativa para potencializar a efetividade dos quimioterápicos. A HCQ inibe a fusão do autofagossomo ao lisossomo, impedindo assim a formação do autofagolisossomo e, por conseguinte, a via degradativa. Visto que baixas concentrações de quimioterápicos como o paclitaxel e o 5-fluorouracil (5-FU) aumentam a imunogenicidade das células tumorais, hipotetizamos que a combinação de HCQ com 5-FU levaria ao bloqueio da autofagia, minimizando a degradação dos antígenos tumorais no citosol e aumentando sua disponibilidade para apresentação ao sistema imune, com reflexo na expressão de sinais de ativação na membrana. Para testar essa hipótese, células dendríticas (DCs) humanas serão diferenciadas in vitro e sensibilizadas com lisado de células de câncer colorretal humano, HCT-116, previamente expostas à combinação de HCQ e 5-FU. Após tratamento, as células serão avaliadas por citometria de fluxo quanto à expressão de moléculas envolvidas na ativação/supressão linfocitária.