| Processo: | 18/07241-7 |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado |
| Data de Início da vigência: | 01 de junho de 2018 |
| Data de Término da vigência: | 30 de abril de 2023 |
| Área de conhecimento: | Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular |
| Pesquisador responsável: | Alice Cristina Rodrigues |
| Beneficiário: | Anaysa Paola Bolin |
| Instituição Sede: | Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil |
| Vinculado ao auxílio: | 16/25129-4 - "Hipercortisolismo crônico iatrogênico e suas implicações para a plasticidade do Tecido Adiposo" Uma análise da dinâmica da distribuição adiposa em um modelo experimental de síndrome de Cushing., AP.TEM |
| Bolsa(s) vinculada(s): | 21/11174-6 - Estudo translacional do miR-146a e miR-21 na lipodistrofia associada ao glicocorticóide, BE.EP.PD |
| Assunto(s): | Síndrome de Cushing Tecido adiposo Glucocorticoides MicroRNAs Dexametasona Farmacogenética |
| Palavra(s)-Chave do Pesquisador: | Dexametasona | glicocorticóide | microRNA | Sindrome de Cushing | Tecido adiposo | Farmacogenômica |
Resumo A síndrome de Cushing(endógena ou iatrogênica) engloba um conjunto de moléstias que se caracterizam por exposição excessiva a glicocorticóides, com consequente quebra do ritmo circadiano do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Do ponto de vista clínico, em humanos, o panorama é o de redistribuição da gordura corporal com aumento da adiposidade central e redução desta em membros. Paralelamente, observa-se um quadro de síndrome metabólica com os seus componentes clássicos: resistência àinsulina (podendo levar ao diabetes mellitus tipo 2), dislipidemia, maior susceptibilidade à hipertensão arterial sistêmica, além de outros sinais e sintomas, entre os quais, atrofia muscular, osteopenia, estrias abdominais, catabolismo proteico exacerbado. Os microRNAs (miRNAs; miRs) são pequenos RNAs, por volta de 19-22 nucleotídeos, não codificadores. Eles se localizam em regiões intergênicas ou em íntrons de outros genes e estão geralmente envolvidos na regulação pós-transcricional da expressão gênica atuando por repressão translacional, promovendo a degradação do RNAm, através do pareamento parcial de bases na região 3'UTR dos RNAms alvos. Recentemente, mostrou-se a participação dos microRNAs no efeito dos glicocorticoides na funcionalidade do tecido adiposo. Os glicocorticoides via receptor de glicocorticoide aumentam a expressão do miR-27b por um mecanismo direto (i.e., via elementosresponsivos a glicocorticoides no promotor do miR-27b), diminuindo o efeito de "browning" do tecido adiposo branco via Prdm16. O bloqueio do miR-27b pela injeção de lentivírus contendo anti-miR-27b reduziu os depósitos de gordura visceral e subcutânea, aumentou a produção de calor, consumo de oxigênio e produção de CO2.Além disso, a inibição do miR-27b melhorou a intolerância à glicose induzida por dexametasona. Esses achados são promissores e levantam a possibilidade do miR-27b ser um alvo terapêutico na prevenção ou tratamento da disfunção metabólica causada por glicocorticoides. Por outro lado, vários outros microRNAS foram regulados pelo tratamento com dexametasona e inclusive foram diferencialmente expressos entre a gordura visceral e a subcutânea que não foram investigados no estudo citado acima e que podem ter um papel no acúmulo de tecido adiposo visceral na síndrome de Cushing. Além disso os microRNAs também participam da ação anti-inflamatória dosglicocorticoides. Células T CD4+ tratadas com prednisolona tiveram expressãoaumentada do miR-98, o qual inibe vários alvos pró-inflamatórios como interleucinas -13 e 3 e receptores de fator de necrose tumoral, evidenciando novamente a ação dosglicocorticoides via microRNAs.Consideramos o modelo de Cushing iatrogênico umaabordagem adequada para o entendimento dos mecanismos envolvidos na plasticidadedo tecido adiposo induzida por glicocorticoides e neste modelo, pretendemos investigara participação dos microRNAsneste processo. Uma melhor compreensão da forma deatuar dos glicocorticoides é importante para se compreender o seu papel na indução dofenótipo do Cushinge como ele age para promover o acúmulo de gordura visceral. | |
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