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Síntese e avaliação de novos compostos heterociclos como potenciais agentes tripanossomicidas

Processo: 17/22001-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de junho de 2018
Situação:Interrompido
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
Pesquisador responsável:Flavio da Silva Emery
Beneficiário:Daniel Gedder Silva
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/50265-3 - Metabolismo e distribuição de xenobióticos naturais e sintéticos: da compreensão dos processos reacionais à geração de imagens teciduais, AP.BTA.TEM
Bolsa(s) vinculada(s):21/11899-0 - Desenvolvimento de uma nova série de compostos heterociclos potentes e seletivos como agentes anti-infecciosos, BE.EP.PD
Assunto(s):Doenças negligenciadas   Anti-infecciosos   Química médica   Compostos heterocíclicos   Trypanosoma cruzi

Resumo

Uma série contendo 22 novos derivados de imidazopiridina foi sintetizada e identificada potente atividade biológica contra culturas de parasitas (T. cruzi e T. brucei), baixa citotoxicidade e alta estabilidade metabólica. Dois dos heterociclos testados (imidazo[1,2-a]piridina e imidazo[1,2-c]pirimidina), despontam como promissores para o desenvolvimento de fármacos para o tratamento de doenças inflamatórias infecciosas. Um composto derivado de imidazo[1,2-c]pirimidina exibiu excelente exposição ao plasma após administração oral em ratos. A atividade desse composto que leva à supressão substancial da infecção parasitária em camundongos requer desenvolvimento adicional como fármaco. A baixa solubilidade desse composto precisa ser melhorada e uma maior diversidade química precisa ser explorada. Para tanto, objetiva-se: i) planejar, sintetizar e identificar novos compostos heterociclos com atividade tripanossomicida e possível atividade leishmanicida; ii) empregar e modificar rotas sintéticas para obter os heterociclos propostos; iii) por meio da parceria com o projeto temático FAPESP (2014/50265-3) e os colaboradores da Universidade de Washington realizar os ensaios celulares contra os parasitas T. cruzi, T. brucei e Leishmania, estudos de estabilidade metabólica, ligação proteica, solubilidade e estudos de eficácia in vivo contra infecções de T. cruzi, T. Brucei e Leishmania; iv) utilização da metodologia de espectrometria de massas do tipo MALDI imaging para investigar o mecanismo de ação dos compostos em ensaios celulares por meio da identificação dos metabólitos. Baseado nesses resultados selecionar o melhor candidato a fármaco para os estudos clínicos.

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Publicações científicas (4)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
WAGNER, STEFAN; GATTI, FERNANDO DE MOURA; SILVA, DANIEL G.; ZACARIAS, NATALIA V. ORTIZ; ZWEEMER, ANNELIEN J. M.; HERMANN, SVEN; DE MARIA, MONICA; KOCH, MICHAEL; WEISS, CHRISTINA; SCHEPMANN, DIRK; et al. Development of the First Potential Nonpeptidic Positron Emission Tomography Tracer for the Imaging of CCR2 Receptors. CHEMMEDCHEM, v. 16, n. 4, . (17/22001-0)
SILVA, DANIEL G.; JUNKER, ANNA; DE MELO, SHAIANI M. G.; FUMAGALLI, FERNANDO; GILLESPIE, J. ROBERT; MOLASKY, NORA; BUCKNER, FREDERICK S.; MATHEEUSSEN, AN; CALJON, GUY; MAES, LOUIS; et al. Synthesis and Structure-Activity Relationships of Imidazopyridine/Pyrimidine- and Furopyridine-Based Anti-infective Agents against Trypanosomiases. CHEMMEDCHEM, v. 16, n. 6, . (17/21146-4, 17/22001-0)
SILVA, DANIEL GEDDER; EMERY, FLAVIO DA SILVA. Strategies towards expansion of chemical space of natural product-based compounds to enable drug discovery. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 54, n. SI, . (14/50265-3, 17/22001-0, 17/21146-4)
SILVA, DANIEL G.; FEIJENS, PIM-BART; HENDRICKX, RIK; MATHEEUSSEN, AN; GREY, LUCIE; CALJON, GUY; MAES, LOUIS; EMERY, FLAVIO S.; JUNKER, ANNA. Development of Novel Isoindolone-Based Compounds against Trypanosoma brucei rhodesiense. CHEMISTRYOPEN, v. 10, n. 9, p. 922-927, . (17/22001-0, 17/21146-4)

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