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Avaliação da atividade antiparasitária e da citotoxicidade de derivados de produtos naturais em Trypanosoma cruzi: planejamento e síntese de análogos potencialmente superiores

Processo: 18/03918-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de julho de 2018
Vigência (Término): 30 de junho de 2022
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Pesquisador responsável:João Paulo dos Santos Fernandes
Beneficiário:Marina Themoteo Varela
Instituição-sede: Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas (ICAQF). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus Diadema. Diadema , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):19/14167-0 - Determinação de propriedades farmacocinéticas no início do descobrimento de fármacos: avaliação de compostos antitripanosoma promissores e hit-to-lead optimization, BE.EP.DR
Assunto(s):Química farmacêutica   Produtos naturais   Compostos bioativos   Antiparasitários   Trypanosoma cruzi   Doença de Chagas   Relação estrutura-atividade

Resumo

A Tripanosomíase Americana, também conhecida como Doença de Chagas, é uma das parasitoses presente na lista da Organização Mundial da Saúde (OMS) de doenças tropicais negligenciadas. Dados da OMS indicam que aproximadamente 8 milhões de pessoas estejam infectadas pelo parasita, principalmente na América Latina onde prevalece. Não existe uma vacina para prevenir a infecção e o tratamento da Doença de Chagas atualmente conta com duas opções de fármacos nitroheterocíclicos, benznidazol e nifurtimox, que geralmente não levam a cura do paciente crônico. A busca de moléculas bioativas na natureza já levou ao mercado diversos fármacos e muitos produtos naturais apresentam atividade anti-parasitária promissora. Derivados de produtos naturais têm sido escolhidos pelo nosso grupo como protótipos para o planejamento de novos análogos, sendo que o grupo já sintetizou e avaliou a atividade biológica de 24 compostos e vem estudando a relação estrutura-atividade entre eles, sendo observado um aumento na potência e seletividade dos compostos. Para dar continuidade ao objetivo proposto, este projeto apresenta novos análogos, planejados nas estruturas dos compostos mais ativos e seletivos da série anterior e em outros produtos naturais, buscando melhorar a atividade biológica, reduzir a citotoxicidade e aumentar a hidrossolubilidade, mantendo o esqueleto dos produtos naturais na estrutura (anel aromático substituído e cadeia lateral funcionalizada). Além disso, é proposta a avaliação da alteração da permeabilidade membrana plasmática, uma vez que os análogos obtidos até o momento não demonstraram esse potencial, sugerindo um mecanismo de ação diferente do proposto para os produtos naturais protótipos. Com os dados obtidos, pretende-se elucidar as relações estrutura-atividade dessas moléculas de forma quali e/ou quantitativa, e quiçá encontrar um promissor candidato a novo fármaco para o tratamento da Doença de Chagas. (AU)

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Publicações científicas (7)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
VASCONCELOS, CAMILLA I.; VARELA, MARINA T.; TORRECILHAS, ANA C.; FERNANDES, JOAO P. S.. Pyrazinoates as antiparasitic agents against Trypanosoma cruzi. ARCHIV DER PHARMAZIE, v. 351, n. 11, . (16/01917-3, 18/03918-2, 16/25028-3)
VARELA, MARINA T.; COSTA-SILVA, THAIS A.; LAGO, JOAO HENRIQUE G.; TEMPONE, ANDRE G.; FERNANDES, JOAO PAULO S.. Evaluation of the antitrypanosoma activity and SAR study of novel LINS03 derivatives. BIOORGANIC CHEMISTRY, v. 89, . (18/03918-2, 16/25028-3, 18/07885-1, 15/23403-9)
OLIVEIRA, LIDIANE; FERRARINI, MARCIO; DOS SANTOS, ALEXANDRE PAES; VARELA, MARINA THEMOTEO; SANTOS CORREA, ISABELA TERESA; TEMPONE, ANDRE GUSTAVO; MELHEM, MARCIA S. C.; VALLIM, MARCELO A.; FERNANDES, JOAO PAULO S.; PASCON, RENATA C.. Coumaric acid analogues inhibit growth and melanin biosynthesis in Cryptococcus neoformans and potentialize amphotericin B antifungal activity. European Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 153, . (18/10279-6, 18/03918-2, 15/04400-9, 16/25028-3, 16/14542-8)
CORRE, MICHELLE F.; BALICO-SILVA, ANDRE L.; KISS, DORA J.; FERNANDES, GUSTAVO A. B.; MARASCHIN, JHONATAN C.; PARREIRAS-E-SILVA, LUCAS T.; VARELA, MARINA T.; SIMOES, SARAH C.; BOUVIER, MICHEL; KESERU, GYORGY M.; et al. Novel potent (dihydro)benzofuranyl piperazines as human histamine receptor ligands - Functional characterization and modeling studies on H-3 and H(4 )receptors. Bioorganic & Medicinal Chemistry, v. 30, . (16/24120-3, 17/05441-6, 12/20148-0, 16/25028-3, 18/03918-2, 18/00153-5, 16/08920-0, 16/23139-2)
WALLER, STEFANIE BRESSAN; CLEFF, MARLETE BRUM; RIPOLL, MARCIA KUTSCHER; ARAUJO MEIRELES, MARIO CARLOS; FERRARINI, MARCIO; VARELA, MARINA THEMOTEO; FERNANDES, JOAO PAULO S.. ioisosteric modification on benzylidene-carbonyl compounds improved the drug-likeness and maintained the antifungal activity against Sporothrix brasiliensi. CHEMICAL BIOLOGY & DRUG DESIGN, v. 99, n. 3, . (18/03918-2, 19/24028-8, 16/25028-3)
WALLER, STEFANIE BRESSAN; CLEFF, MARLETE BRUM; RIPOLL, MARCIA KUTSCHER; ARAUJO MEIRELES, MARIO CARLOS; VARELA, MARINA THEMOTEO; FERNANDES, JOAO PAULO DOS S.. Benzylidene-carbonyl compounds are active against itraconazole-susceptible and itraconazole-resistantSporothrix brasiliensis. Folia Microbiologica, v. 65, n. 6, . (16/25028-3, 18/03918-2)
CORREA, MICHELLE F.; REINER, DAVID; FERNANDES, GUSTAVO A. B.; VARELA, MARINA T.; ARANHA, CECILIA M. S. Q.; STARK, HOLGER; FERNANDES, JOAO PAULO S.. Profiling of LINS01 compounds at human dopamine D-2 and D-3 receptors. JOURNAL OF CHEMICAL SCIENCES, v. 132, n. 1, . (17/05441-6, 18/03918-2, 18/04488-1, 16/25028-3)

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