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Avaliação da ação genotóxica induzida pela obesidade experimental

Processo: 18/06338-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de julho de 2018
Vigência (Término): 30 de junho de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunogenética
Pesquisador responsável:Niels Olsen Saraiva Câmara
Beneficiário:Nathalia Hiromi Ishida Assunção
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:17/05264-7 - Metabolismo celular, microbiota e sistema imune: novos paradigmas na fisiopatologia das doenças renais, AP.TEM
Assunto(s):Obesidade   Dieta hiperlipídica   Ferimentos e lesões   Reparo do DNA   Comorbidade   Genotoxicidade   Modelos animais de doenças

Resumo

A obesidade é uma doença complexa, multifatorial e é condição relevante para o desenvolvimento de diversas comorbidades, inclusive o câncer. Embora a inflamação e o estresse oxidativo induzidos pela obesidade tenham sido apontados como fatores fundamentais para o surgimento de tumores, os mecanismos desta suposta associação permanecem desconhecidos. Uma vez que a presença de lesões no material genético é característica essencial no câncer e que respostas inflamatórias, como àquelas encontradas na obesidade, geram intensa produção de intermediários reativos e agressores ao DNA, é plausível considerar que a genotoxicidade seja um possível elo entre as duas doenças. Desse modo, o objetivo deste projeto é avaliar o papel da obesidade induzida experimentalmente na indução de lesões e reparo no DNA, bem como o efeito da ausência de reparo do DNA no desenvolvimento da obesidade. Nossa hipótese é que a inflamação local e/ou sistêmica induzida pela obesidade pode causar lesões no DNA e/ou alterações no seu reparo de um ou mais tipos celulares e, assim, contribuir para o desenvolvimento /progressão de tumores malignos. Para isso, camundongos selvagens serão submetidos à dieta hiperlipídica para indução da obesidade. Após, o tecido adiposo branco (subcutâneo, abdominal e epididimal), tecido adiposo marrom, intestino, fígado e pulmões serão avaliados quanto a presença de possíveis lesões do DNA (Imunofluorescência/citometria de fluxo para detecção de ³-H2AX), a expressão de genes relacionados ao sistema de reparo (PCR em tempo real para detecção dos genes Xeroderma pigmentos um dos grupos A - XPA - e C - XPC) ea expressão e atividade de enzimas antioxidantes (superóxido dismutase, oxidase, catalase). Camundongos deficientes das proteínas XPA e XPC também serão induzidos à obesidade por dieta hiperlipídica para verificar o impacto da ausência do reparo do DNA no curso da obesidade (ganho de peso, teste de tolerância à glicose, teste de tolerância à insulina, avaliação metabólica). Ainda, sabe-se que camundongos deficientes de XPA e XPC tem desenvolvimento espontâneo de câncer, principalmente no fígado e pulmão. Desse modo, camundongos transgênicos magros e obesos também serão avaliados quanto à velocidade e a magnitude do aparecimento de tumores, inflamação e expressão/atividade de enzimas antioxidantes. Em vista disso, acreditamos que a compreensão deste mecanismo poderá auxiliar o desenvolvimento de estratégias terapêuticas que poderão impedir a progressão da obesidade no surgimento de comorbidades mais graves.