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O papel das isoformas de p73 na modulação da resposta de células B16F10 transduzidas com vetores adenovirais portadores dos cDNAs para p19Arf e IFNbeta

Processo: 18/04800-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de julho de 2018
Vigência (Término): 31 de outubro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Bryan Eric Strauss
Beneficiário:Fernanda Antunes
Instituição-sede: Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (ICESP). Coordenadoria de Serviços de Saúde (CSS). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:15/26580-9 - Terapia gênica do câncer: alinhamento estratégico para estudos translacionais, AP.TEM
Assunto(s):Melanoma   Terapia genética   Resistência   Apoptose   Autofagia   Morte celular

Resumo

O melanoma metastático, embora seja o menos prevalente dentre os tipos de câncer de pele, é o mais letal devido à resistência frente aos tratamentos atualmente disponíveis, tornando a busca por novas abordagens terapêuticas urgentemente necessárias. Uma interessante característica do melanoma é a presença da proteína p53 selvagem, que apesar de inativa, representa um importante alvo terapêutico visto que sua modulação pode promover a reativação da sinalização pró-morte da via p53. Resultados prévios de nosso grupo demonstraram que a transferência gênica conjunta de p19Arf, um parceiro funcional de p53, e IFN², uma citocina inflamatória, agiu em sinergismo na indução de morte celular multimodal, com características apoptóticas e necroptoticas, além de promover liberação de fatores imunogênicos, ocasionando a atração de neutrófilos, células NK e linfócitos T CD4+ e CD8+. Além disso, foram identificados 1054 genes modulados apenas pela combinação de p19Arf e IFN², e não por estes isoladamente. Dentre estes, TP73, que codifica a proteína p73 pertencente à família das proteínas p53 e p63, destacou-se devido ao notável aumento de expressão. Visto que p73 possui significante similaridade funcional à p53, além de participar de diversos processos celulares como morte celular, autofagia, metabolismo, entre outros, a melhor compreensão da sua sinalização e interação com diferentes processos após tratamento conjunto de p19Arf e IFN² torna-se necessária para elucidação dos possíveis mecanismos moleculares elicitados por esta combinação no tratamento do melanoma. Para isto, este projeto visa à utilização de importantes e inovadoras ferramentas, incluindo linhagens B16F10 knockout para p73 que serão obtidas por meio do sistema CRISPR/Cas9, e uma linhagem B16F10 resistente à morte causada pela associação p19Arf e IFN². Com este projeto, esperamos comprovar o envolvimento de p73 na resposta de células B16F10 após a transferência dos genes p19Arf e IFN².