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Papel dos receptores B2 de bradicinina na modulação de respostas defensivas associadas ao pânico: vias de sinalização intracelular envolvidas e interação com receptores µ-opioide

Processo: 18/00153-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de julho de 2018
Vigência (Término): 30 de novembro de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
Pesquisador responsável:Hélio Zangrossi Júnior
Beneficiário:Jhonatan Christian Maraschin
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Transtorno de pânico   Receptor B2 da bradicinina

Resumo

O transtorno do pânico caracteriza-se pela presença de ataques do pânico inesperados e recorrentes. Estudos mostram que a ativação da substância cinzenta periaquedutal dorsal (SCPd) promove respostas comportamentais e fisiológicas associadas ao pânico. Recentemente, mostramos que a administração de bradicinina intra-SCPd em ratos expostos ao teste da estimulação elétrica da SCPd promove efeito antipânico. Este efeito mostrou-se depender da ativação de receptores B2 de bradicinina (B2R) e µ-opioide (MOR) na SCPd, sugerindo a ocorrência de heterodimerização ou de comunicação cruzada entre vias de sinalização. Neste projeto estenderemos as investigações quanto ao potencial de B2R como alvo para o desenvolvimento de novas drogas antipânico. Nosso objetivo inicial será o de identificar a via de sinalização de B2R que é recrutada para o efeito antipânico. Para isso, usaremos ligantes tendenciosos (do inglês "biased agonism") para Gq, Gi e/ou ²-arrestina, que serão administrados, tanto diretamente na SCPd, como intravenosamente, em ratos expostos aos testes da estimulação elétrica da SCPd e da hipóxia. Na sequência, faremos ensaios in vitro para caracterizar a interação do B2R com o MOR. Para isso, utilizaremos a técnica de transferência de energia por ressonância de bioluminescência (BRET), para observar se estes receptores formam heterodímeros. Também veremos se há sinalização cruzada entre estes receptores. Por fim, para fortalecer os achados observados in vitro, faremos estudos ex vivo para verificar se ocorre a co-localização de B2R e MOR em neurônios presentes na SCPd, com auxílio de microscopia eletrônica.

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
CORRE, MICHELLE F.; BALICO-SILVA, ANDRE L.; KISS, DORA J.; FERNANDES, GUSTAVO A. B.; MARASCHIN, JHONATAN C.; PARREIRAS-E-SILVA, LUCAS T.; VARELA, MARINA T.; SIMOES, SARAH C.; BOUVIER, MICHEL; KESERU, GYORGY M.; et al. Novel potent (dihydro)benzofuranyl piperazines as human histamine receptor ligands - Functional characterization and modeling studies on H-3 and H(4 )receptors. Bioorganic & Medicinal Chemistry, v. 30, . (16/24120-3, 17/05441-6, 12/20148-0, 16/25028-3, 18/03918-2, 18/00153-5, 16/08920-0, 16/23139-2)
MARASCHIN, JHONATAN CHRISTIAN; FRIAS, ALANA TERCINO; HERNANDES, PALOMA MOLINA; BATISTELA, MATHEUS FITIPALDI; MARTINEZ, LUCAS MOTTA; LOURENCO JOCA, SAMIA REGIANE; GRAEFF, FREDERICO GUILHERME; AUDI, ELISABETH APARECIDA; CARNEIRO SPERA DE ANDRADE, TELMA GONCALVES; ZANGROSSI JR, HELIO. Antipanic-like effect of esketamine and buprenorphine in rats exposed to acute hypoxia. Behavioural Brain Research, v. 418, . (18/00153-5)

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