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Descoberta de derivados de acridina e de marinoquinolina como inibidores de Plasmodium Falciparum

Processo: 18/07287-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de julho de 2018
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Pesquisador responsável:Rafael Victorio Carvalho Guido
Beneficiário:Guilherme Eduardo de Souza
Instituição-sede: Instituto de Física de São Carlos (IFSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/07600-3 - CIBFar - Centro de Inovação em Biodiversidade e Fármacos, AP.CEPID
Assunto(s):Plasmodium falciparum   Malária   Cristalografia   Fármacos   Inibidores

Resumo

A malária é um problema de saúde pública global, apresentando altas taxas de mortalidade, principalmente em países do continente Africano. No Brasil, a malária tem um impacto bastante relevante, sendo que em 2016 foram reportados 118 mil novos casos, incidência que aumentou cerca de 50% em 2017, com 175 mil novos casos reportados. Neste cenário, novas alternativas terapêuticas com mecanismo de ação inovador são extremamente necessárias. As enzimas glicolíticas desempenham funções importantes na biologia do Plasmodium spp. Por exemplo, nos estágios intraeritrocitários do Plasmodium falciparum, a principal via metabólica de obtenção energética é a glicólise. A enzima enolase (EC 4.2.1.11), presente nesta via, catalisa a interconversão reversível do 2-fosfoglicerato para fosfoenolpiruvato, e verificou-se que a enzima está associada com núcleo, vacúolo digestivo, citoesqueleto, ancorada em membranas, no plasma e envolvida no processo de invasão celular, exibindo funções não-glicolíticas. Portanto, Pfeno é um alvo atrativo para o desenvolvimento de fármacos antimaláricos. O objetivo deste projeto é descobrir novos compostos líderes promissores para o tratamento da malária com base nos estudos de relação estrutura-atividade (SAR) de duas séries de moléculas com perfis de atividade e segurança adequados. A primeira investigada será a de derivados acridínicos, que foi identificada previamente na triagem da coleção Malaria Box como inibidor da enzima enolase de P. falciparum (Pfeno IC50 = 225 µM) e inibidor do crescimento in vitro de P. falciparum (EC50 = 74 nM). A segunda série investigada será a de derivados marinoquinolinícos, que demonstraram ser inibidores potentes contra as cepas sensível (EC50_3D7 = 39 nM) e resistente (EC50_K1 = 41 µM), bem como inibidores extremamente seletivos (SI > 6400). Métodos e estratégias em biologia molecular estrutural e química medicinal serão utilizados para o planejamento de compostos com propriedades otimizadas através da integração dos estudos em síntese orgânica, SAR e planejamento baseado em estrutura do ligante (LBDD) e do alvo molecular (SBDD). Os compostos serão avaliados em ensaios biológicos padronizados contra o parasito (cepas sensível e resistente) e enzimático (Pfeno) para a determinação da potência inibitória e estudos de SAR. Para os compostos que apresentarem inibição significativa da enzima Pfeno, estudos cristalográficos serão empregados para a determinação do modo de ligação do inibidor e aplicação de métodos de SBDD. O Instituto de Física de São Carlos - USP possui vasta experiência em química medicinal e biologia estrutural, consagrada pela criação do Centro de Pesquisa e Inovação em Biodiversidade e Fármacos (CIBFar-CEPID). Nosso Centro possui instalações e equipamentos adequados para o processo de descoberta de novos candidatos a fármacos, agregando todos os fatores fundamentais para a realização do projeto proposto. É importante mencionar que o grupo faz parte do conjunto de laboratórios associados da organização sem fins lucrativos Medicines for Malaria Venture (MMV), atuando como parceiro do MMV na descoberta de novos candidatos a fármacos antimaláricos.

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