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Impacto da perda de expressão da proteína prion no tráfego de CD44 em células tronco de glioblastoma

Processo: 18/04968-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de junho de 2018
Vigência (Término): 30 de novembro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biologia Geral
Pesquisador responsável:Marilene Hohmuth Lopes
Beneficiário:Rodrigo Nunes Alves
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Glioblastoma   Biomarcadores tumorais   Proteínas priônicas   Células-tronco neoplásicas

Resumo

Dentre os tipos de glioma, o Glioblastoma Multiforme (GBM) corresponde a forma mais agressiva (estágio IV), frequente e com menor taxa de sobrevida dos pacientes. Esse tipo de tumor possui uma população de células característica denominadas células-tronco de glioblastoma (CTG), as quais são essenciais na proliferação, capacidade de invasão e também são diretamente relacionadas à baixa taxa de sucesso do tratamento. Assim, tomando as CTG's como alvo de novas terapias, nosso grupo visa a identificação e o estudo de marcadores desse tipo celular focando na proteína prion (PrPC), uma glicoproteína de membrana GPI-ancorada envolvida na manutenção de estado indiferenciado dessas células. Além dessa propriedade, a PrPC pode agir como proteína scaffold, recrutando outras proteínas para o mesmo microdomínio de membrana (lipid rafts) para deflagrar a transdução do sinal intracelular, mediando uma série de processos biológicos e moleculares. Entre essas moléculas já descritas, a proteína CD44, uma glicoproteína transmembrana que atua como receptor de ácido hialurônico (HA) com papel importante na migração celular, se destaca como possível candidato ligante de PrPC. CD44 é co-expresso com PrPC nas CTG e a depleção de ambos individualmente resulta em diminuição da capacidade de manutenção, proliferação e invasão do tumor nessas células. Diante dessas descobertas, esse projeto tem como objetivo identificar o papel da PrPC na localização e no tráfego de CD44, visando uma melhor compreensão do metabolismo das células tronco tumorais de GBM, especificamente na manutenção de seu estado não-diferenciado (ou stemness). Para isso, estudos de perda-de-função de PrPC serão conduzidos utilizando-se CTG nocautes para essa molécula já produzidas no laboratório através da técnica de CRISPR/Cas9. A localização e o tráfego intracelular da proteína CD44 será abordada por imunofenotipagem e ensaios bioquímicos em células tipo-selvagem e nocautes. Deste modo, pretende-se utilizar os conhecimentos a respeito da PrPC e sua interação com CD44 como alternativa para o tratamento do GBM, desenvolvendo novas estratégias para diminuir a resistência e aumentar a sobrevida do paciente.