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Disfunção miccional e prostática em ratos de meia-idade e camundongos obesos: enfoque na NADPH oxidase (NOx)

Processo: 18/09765-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de agosto de 2018
Situação:Interrompido
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Autonômica
Pesquisador responsável:Edson Antunes
Beneficiário:Mariana Gonçalves de Oliveira Taranto
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:17/15175-1 - Modulação da guanilato ciclase solúvel e dos níveis intracelulares de nucleotídeos cíclicos em órgãos do trato urinário inferior e próstata, AP.TEM
Bolsa(s) vinculada(s):19/00436-0 - Papel da NAPDH oxidase (NOx) na disfunção miccional e alterações inflamatórias na cistite experimental, BE.EP.PD
Assunto(s):Sintomas do trato urinário inferior   NADPH oxidase   Transtornos urinários   Obesidade   Modelos animais

Resumo

O suprimento de sangue para a bexiga é derivado, principalmente, das artérias vesicais superiores e inferiores, esta última ligada à artéria ilíaca. Em modelos animais de obstrução parcial das artérias ilíacas e em animais velhos, observa-se insuficiência arterial pélvica e detrusor hiperativo. A cronicidade da isquemia pode progredir para um detrusor hipoativo e alterações morfológicas. Fisiologicamente, as Espécies Reativas de Oxigênio (ERO) regulam diversas funções como proliferação celular e diferenciação celular, tônus vascular, resposta inata e inflamação. Entretanto, em situações onde a produção de ERO supera à dos mecanismos antioxidantes, doenças vasculares e não-vasculares são instaladas, incluindo as do trato urogenital. A baixa biodisponibilidade do NO e/ou oxidação da GCs induzida pela EROs contribui para a disfunção endotelial das artérias ilíacas bem como para alterações na reatividade das musculaturas lisas da bexiga, uretra e próstata levando assim às desordens do trato urogenital. As principais enzimas responsáveis pela produção de ERO são a sintase de óxido nítrico desacoplada, a monoamino oxidase, a xantina oxidase e a NADPH oxidase (NOX). Em relação à NOX, existem 7 subtipos e é a única família de enzimas com a única função de produzir ERO. Até o momento, três isoformas de NOX (NOX 1, 2 e 4) veem sendo bem estudadas em modelos animais e amostras de humanos e relacionas às alterações vasculares e não-vasculares induzidas pela EROs. Nossos estudos preliminares mostraram aumento de ERO na bexiga, uretra e próstata de ratos de meia-idade e camundongos obesos. O tratamento crônico com o ativador da GCs, BAY 60-2770 reestabeleceu os níveis de ERO e da GCs-GMPc para os níveis dos animas controle. Portanto, neste projeto pretendemos avaliar por meio de cultura de células, reatividade da musculatura lisa, ensaios in vivo e técnicas moleculares: i) qual(is) isolforma(s) de NOX seria(m) responsáveis pela produção de ERO no trato urinário inferior e na musculatura lisa prostática em ratos de meia-idade e camundongos velhos; ii) determinar se o bloqueio da ERO pela inibição farmacológica com o inibidor mais seletivo NOX1/4, GKT13783 e/ou silenciamento gênico das isoformas NOX1, NOX2 e NOX4 reestabeleceria a via GCS-GMPc e o estado hiperativo da bexiga, uretra e próstata de ratos de meia-idade e camundongos velhos; e iii) realizar tratamento crônico com o inibidor mais seletivo NOX 1/4 em camundongos obesos e ratos de meia-idade e avaliar as respostas in vitro e in vivo. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DE OLIVEIRA, MARIANA G.; ROJAS-MOSCOSO, JULIO ALEJANDRO; BERTOLLOTTO, GABRIELA M.; CANDIDO, TUANY Z.; KIGUTI, LUIZ RICARDO DE A.; PUPO, ANDRE S.; ANTUNES, EDSON; DE NUCCI, GILBERTO; MONICA, FABIOLA Z. Mirabegron elicits rat corpus cavernosum relaxation and increases in vivo erectile response. European Journal of Pharmacology, v. 858, SEP 5 2019. Citações Web of Science: 0.
DE OLIVEIRA, MARIANA GONCALVES; ALEXANDRE, EDUARDO COSTA; BONILLA-BECERRA, SANDRA MILENA; BERTOLLOTTO, GABRIELA MARIA; OLIVEIRA JUSTO, ALBERTO FERNANDO; MONICA, FABIOLA ZAKIA; ANTUNES, EDSON. Autonomic dysregulation at multiple sites is implicated in age-associated underactive bladder in female mice. NEUROUROLOGY AND URODYNAMICS, v. 38, n. 5, p. 1212-1221, JUN 2019. Citações Web of Science: 0.

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