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Papel de fosfatases de dupla especificidade na indução do estresse oxidativo em células de adenocarcinoma pancreático

Processo: 18/11705-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de agosto de 2018
Vigência (Término): 31 de julho de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética
Pesquisador responsável:Vanessa da Silva Silveira
Beneficiário:Bruno Mari Fredi
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:15/10694-5 - Atividade de proteínas fosfatases de dupla especificidade (DUSPs) no controle da ativação de MAP quinases: impacto na reprogramação metabólica do adenocarcinoma ductal pancreático, AP.JP
Assunto(s):Neoplasias   Oncologia   Oncologia experimental

Resumo

Adenocarcinoma Ductal Pancreático (ADP) é um tumor maligno que afeta as células do ducto pancreático e corresponde à 4% de todos os tumores malignos. É altamente agressivo, com diagnóstico muito desfavorável e representa a 7 ª causa de morte por câncer ao ano no mundo. 95% dos tumores que afetam o pâncreas ocorrem nas células ductais. Pouco ainda se sabe sobre os mecanismos moleculares envolvidos com ADP, entretanto é sabido que mutação KRASG12D está presente na maioria dos casos de ADP. Essa mutação resulta em uma proteína em seu estado constitutivamente ativo, sendo incapaz de hidrolisar GTP e provendo desta forma, a ativação permanente de vias downstream. Dentre as vias ativadas, estão as vias de sinalização das proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAPKs). As MAPKs controlam inúmeras vias de processos essenciais para a sobrevivência celular e para o desenvolvimento tumoral como proliferação celular, apoptose, quimiorresistência e alterações no metabolismo. Dentre estas alterações no metabolismo que pode ser mediado pelas vias MAPK, está a reprogramação metabólica e uma elevada produção de NADPH e "desintoxicação de ROS" através de ativação de uma via não canônica que resulta em baixos níveis de ROS, o que é fundamental para desenvolvimento tumoral do ADP. Devido a esta extrema importância das MAPK em vários processos celulares, estas quinases precisam ser muito bem reguladas e dentre os processos de regulação estão mecanismos de feedback negativo exercidos pelas proteínas fosfatases de dupla especificidade (DUSPs) que desfosforilam especificamente, as MAPK. O papel das DUSPs já foi elucidado em outros tumores, entretanto pouco se sabe da atuação dessas fosfatases no controle do estresse oxidativo no ADP. Diante disso, o presente projeto visa investigar a relação entre as DUSPs e o controle de estresse oxidativo no ADP.