Avaliação da participação de neurônios AgRP e POMC e vias mesolímbicas no controle da ingestão alimentar em modelo de programação nutricional neonatal

• Processo: 18/12311-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2018
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2019
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia Geral
• Pesquisador responsável: José Antunes Rodrigues
• Beneficiário: Juliana Tonietto Domingues
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/09799-1 - Regulação da homeostase energética e do balanço hidromineral: das células aos sistemas fisiológicos, AP.TEM
• Assunto(s): Neuroendocrinologia Hipotálamo Neurônios Pró-opiomelanocortina Homeostase Ingestão de alimentos Modelos animais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Hipotálamo | homeostase energética | Leptina | Programação nutricional | vias mesolímbicas | Neuroendocrinologia

Resumo

A prevalência da Obesidade mundial aumentou significativamente nas últimas décadas, nas diversas faixas etárias do desenvolvimento. A Obesidade é caracterizada pela presença de excesso de adiposidade corporal, sendo fator de risco independente para Doença Arterial Coronariana e o para o desenvolvimento da Síndrome Metabólica. As alterações nutricionais que ocorrem durante o período desenvolvimento do indivíduo podem comprometer a homeostase energética na vida adulta. A programação pré-natal e neonatal tem sido relacionada com alterações epigenéticas, que culminam na alteração da expressão de genes importantes para o controle da homeostase energética. Já é bem consolidado que o hipotálamo desempenha um papel importante na homeostase energética, bem como em componentes hedônicos da ingestão alimentar. O núcleo arqueado do hipotálamo tem participação essencial na homeostase energética integrando sinais hormonais liberados pelo trato gastrointestinal e pelo tecido adiposo, como a leptina, insulina, e ghrelina, que por sua vez podem ativar ou inibir neurônios que expressam neuropeptídeos anorexígenos e orexígenos, como POMC e AgRP, respectivamente. Além disso, tem sido demonstrado que a leptina também possui grande importância no controle hedônico da ingestão alimentar, possuindo ação em neurônios presentes na área hipotalâmica lateral, tais como neurotensina e galanina, esses por sua vez inibem os neurônios orexinérgicos e enviam projeções para regiões mesolímbicas. Essas regiões têm participação bem estabelecida no controle hedônico da ingestão alimentar. Por outro lado, ainda não se sabe se neurônios POMC e peptídeo AgRP ARC participam da modulação dos neurônios neurotensinérgicos na LHA, os quais expressam receptor MC4R, que se liga ao agonista alfa-MSH e ao antagonista endógeno AgRP. Dados do nosso laboratório e da literatura demonstram que roedores subnutridos no período neonatal possuem comportamento hiperfágico na vida adulta, no entanto, o envolvimento de alterações em componente hedônico da ingestão alimentar ainda não foi bem esclarecido. O nosso trabalho tem como objetivo avaliar a participação dos neurônios POMC e AgRP na ingestão alimentar e na modulação de vias mesolímbicas relacionadas com componente hedônico da alimentação, via neurônios presentes na LHA, em camundongos subnutridos no período neonatal. Para execução desse estudo utilizaremos a técnica de modulação de atividade neuronal quimiogenética, DREADD - (Designed Receptor Exclusively Activated by Designed Drugs), que consiste na expressão de um receptor associado à proteína Gq estimulatória ou Gi inibitória, cuja expressão é dependente da enzima Cre recombinase. A estimulação do DREADD, Gq ou Gi, ocorre por meio da injeção intraperitoneal do composto inócuo CNO (clozapine-N-oxide). No presente estudo serão utilizados camundongos AgRP-IRES-cre ou POMC-cre que receberão injeção bilateral de adenovírus associado AAV-hSyn-DIO-hM3D(Gq)-mCherry ou AAV-hSyn-DIO-hM4D(Gi)-mCherry no ARC e posterior tratamento com CNO (1mg/kg i.p.), para estimulação ou inibição, respectivamente, dos neurônios AgRP e POMC. Desse modo, pretendemos contribuir para o melhor conhecimento dos efeitos de alterações no ambiente nutricional neonatal nos mecanismos envolvidos com o sistema de recompensa alimentar e homeostase energética. (AU)