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AGK-BRAF no carcinoma papilífero da tiroide pediátrico: investigação do mecanismo associado alta taxa de recorrência e análise funcional

Processo: 18/09911-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2018
Situação:Interrompido
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Janete Maria Cerutti
Beneficiário:Luiza de Mello Oliveira Sisdelli
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/06570-6 - Sequenciamento completo do exoma, Paired-end RNA e genoma: novos insights sobre a natureza genética do câncer de tiróide na idade adulta e na faixa etária pediátrica e aplicações na prática clínica, AP.TEM
Bolsa(s) vinculada(s):18/26395-5 - Análise 3D da fusão AGK-BRAF em cortes histológicos parafinados de carcinomas da tiroide pediátricos e imagem de high-throughput para analisar o fenótipo de células transformadas com AGK-BRAF, BE.EP.DR
Assunto(s):Genética do câncer   Neoplasias da glândula tireoide

Resumo

No carcinoma papilífero da tiroide (CPT), a mutação BRAF V600E é a alteração genética mais prevalente em adultos (40%). Por outro lado, no CPT pediátrico (d18 anos),a mutação BRAF V600E é rara, sendo que fusões envolvendo BRAF têm sido identificadas tanto em casos expostos à radiação quanto nos esporádicos. Recentemente, nosso grupo identificou a presença do rearranjo AGK-BRAF em 19% (15/80) dos casos de CPT pediátricos predominantemente esporádicos.Além disso, utilizando FISH break apart,identificamos dois casos com quebra no gene BRAFcujo gene de fusão é desconhecido. Diferente da mutação V600E, a fusão AGK-BRAF é raramente identificada em CPT de adultos. Importante, a presença de mutação ou de fusão no gene BRAFsão específicas do CPT, não sendo identificadas em lesões benignas ou outros subtipos de câncer da tiroide e têm sido associadas com um pior prognóstico,tanto na população adulta quanto na pediátrica. Desse modo, o presente trabalho visa aprofundar os conhecimentos sobre a fusão AGK-BRAF, investigando os possíveis mecanismos associados à alta prevalência na população pediátrica. Para avaliar o mecanismo associado à alta prevalência de AGK-BRAF, investigaremos a distância entre os dois genes no núcleo de tecido tiroidiano normal, nas populações adulta e pediátrica, utilizando 3D-FISH. Além disso, a fim de entender o papel da fusão AGK-BRAF na patogênese dos tumores da tiroide, células de tiroide normal serão transfectadas com plasmídeo contendo rearranjo AGK-BRAF, bem como o BRAF-AGK e compararemos com os efeitos causados pelas alterações RET/PTC1, RET/PTC3, ETV6-NTRK3, BRAF V600E e BRAF Wild-type, também identificadas nos tumores da tiroide. Por Western Blot, avaliaremos a ativação da via MAPK e a presença de marcadores de transição epitélio-mesênquima, além dos ensaios de migração e invasão. Assim, os resultados oriundos deste projeto auxiliarão na compreensão dos mecanismos de formação e as consequências decorrentes do rearranjo AGK-BRAF.

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