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Síntese e caracterização de fosfoetanolamina sintética e seus análogos: Comparação entre fosfoetanolamina sintética e formulações de análogos lipossomas aplicados em câncer de mama

Processo: 17/26355-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de agosto de 2018
Vigência (Término): 30 de junho de 2021
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Durvanei Augusto Maria
Beneficiário:Henrique Hayes Hesse
Instituição-sede: Instituto Butantan. Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Apoptose   Fosfoetanolamina   Neoplasias mamárias

Resumo

A habilidade do homem de replicar moléculas de seres vivos, e criar outras moléculas semelhantes, é um desenvolvimento notável na história humana. Seu nascimento remete a 1828, quando o químico alemão Friedrich Wöhler, sintetizou a ureia. Tais moléculas são usualmente conhecidas como produtos naturais, um termo que geralmente refere-se a metabólitos secundários. No tratamento do câncer originalmente eram empregadas substâncias análogas de moléculas naturais. Independente do tipo de molécula, o tratamento visa à interação do fármaco com o DNA e a ele causando danos irreparáveis, assim evitando a replicação de novo material genético. Atualmente novos fármacos não mais interagem com o DNA das células, mas sim com a sinalização das células e/ou o bloqueio de rotas metabólicas de células cancerígenas. Assim este trabalho objetiva sintetizar e caracterizar moléculas análogas a fosfoetanolamina sintética (FS) e comparar sua eficácia com estudos realizados da FS e formulações associadas a lipossomas DODAC na via pró-apoptótica das células de câncer de mama MCF-7. Assim como, utilizar células tumorais murinas 4T1, para avaliar a eficácia da resposta antitumoral ortotópico in vivo em camundongos Balb/C portadores de tumores de mama tratados com FS, formulações lipossomais DODAC e com os compostos análogos que apresentarem características antitumorais in vitro. As alterações sintéticas da FS serão feitas em laboratório, mudando a conformação estrutural, o aumento da cadeia lipídica, a duplicação (bis(2-aminoetil) hidrogeno fosfato) e triplicação (tris(2-amonietil) fosfato) da etanolamina ligadas ao grupo fosfato, adição de ligantes na FS. Serão utilizados dois conjuntos de metodologias, in vitro e in vivo. Nas metodologias in vitro serão utilizando a FS, a lipossomas DODAC e análogos da FS nas linhagens de adenocarcinoma de mama humano MCF-7 e murinas 4T1, serão realizadas as medidas de absorção óptica, a avaliação da citotoxidade, a avaliação da atividade apoptótica e necrose e a análise do potencial elétrico da membrana mitocondrial por citometria de fluxo, também serão avaliadas as atividades da BCL-Xl, BCL-2, BAX, citocromo-c e das caspase 3 e 9 por citometria de fluxo. As metodologias in vivo utilizarão camundongos da linhagem Balb/C fêmeas, nos quais serão implantados e avaliados o crescimento tumoral, estes estarão divididos em 8 grupos para o emprego das diferentes formulações da FS, lipossoma DODAC e análogos que apresentaram respostas positivas na metodologia in vitro, como a avaliação da progressão da doença, efeitos colaterais e aspectos farmacocinéticos.