A proteína quinase humana NEK1: a caracterização da sua ativação fisiológica por danos de DNA e a sua exploração como marcador biológico e alvo terapêutico em Câncer de Tireóide

• Processo: 18/13775-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Vigência (Início): 01 de agosto de 2018
• Situação: Interrompido
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Jörg Kobarg
• Beneficiário: Luidy Kazuo Issayama
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 17/03489-1 - De estudos funcionais à busca de novos inibidores anticâncer: explorando cinases reguladores do ciclo celular da família de NEK humana, AP.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 21/14661-5 - O papel de mutações perda de função da NEK1 em ALS no estresse oxidativo, dano de DNA e morte celular, BE.EP.DD
• Assunto(s): Transdução de sinais Quinase 1 relacionada a NIMA Dano ao DNA Reparo do DNA Biomarcadores tumorais Neoplasias da glândula tireoide
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Biomarcador de câncer | Câncer de tireoide | Nek1 | Reparo de dano de DNA | transdução de sinal

Resumo

Os membros da família de NEK quinases (NIMA related kinases) foram identificados como importantes reguladores de pontos de checagem do ciclo celular, especialmente na transição G2 para M. Apesar de ser uma das famílias de quinases menos estudadas, recentes estudos mostraram que elas podem ter papeis cruciais na mitose, separação dos centríolos e em vias de sinalização de danos de DNA. Essas características junto ao fato de que vários membros da família são superexpressos em Câncer ou apresentam elevadas taxas de mutação tornam elas interessantes candidatas alvos no diagnóstico e na terapia do Câncer. NEK1 tem funções pleiotrópicas e mutações do seu gene foram relatadas em Câncer e em ciliopatias como a Doença Policística do Rim (DPR) além de em algumas doenças genéticas tais como Síndrome de Mohr, Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) e Displasia de Costelas Curtas Torácicas. Estudos anteriores do nosso grupo resultaram na identificação de 11 proteínas que interagem com a NEK1. Uma triagem de biblioteca de cDNA de cérebro fetal humano, empregando-se o domínio regulatório da cinase hNEK1, resultou na identificação deproteínas envolvidas na etiologia da DPR, tais como KIF3A, tuberina e alpha-catulina, confirmando o papel central da NEK1 e de seus interatores no desenvolvimento da Doença Policística do Rim. Ainda identificamos proteínas envolvidas em mecanismos de reparo de danos de DNA (ATRX, MRE11, p53 BP1). Estudos posteriores demonstraram o papel de NEK1 no reparo de DNA, principalmente na via de reparo por recombinação homóloga. Foi observado que após indução de dano ao DNA há um aumento na expressão e da atividade da NEK1. Ela migra do citoplasma para o núcleo, para as regiões onde os danos ocorreram. Ainda, células que não expressam NEK1 apresentam forte hipersensibilidade a efeitos letais da radiação ionizante. Dados recentes publicados por nosso grupo além de relatar a estruturado domínio de cinase da NEK1 relatam ainda por dados de proteoma e fosfoproteoma que após tratamento de células com o quimioterápico cisplatina a NEK1 interage com proteínas de outras vias de reparo como proteínas da via de Fanconi (FANCA) e de "Mismatch repair" (MSH6), entre outros. Em conjunto esses dados todos sugerem que NEK1 ativa várias vias de reparo de DNA principalmente para resolver danos "bulky" envolvendo crosslinks DNA (cisplatina). Além disso o papel central da NEK1 torna ela um interessante alvo para inibição em Câncer em conjunto com quimio e radioterapia (abordagem de quimio sensitização). O tratamento quimioterápico em conjunto inibidores anti-NEK1, que inibiria a ativação de vias de reparo de DNA múltiplas, deixaria as células de Câncer muito mais vulneráveis a danos do DNA em comparação com células normais. (AU)